血卟啉病性周围神经病

血卟啉病性周围神经病为一组少见的常染色体显性遗传性血红素生物合成障碍疾病。其中急性间歇性卟啉症系缺 乏尿卟啉原-1合成酶；遗传性粪卟啉症者缺乏粪卟啉氧化酶；混合型卟啉症时肝中氨基乙酰丙酸合成酶活性增高。卟啉病(porphyria)又名血紫质病属色素代谢异常为血红素生物合成过程中，因某些与卟啉代谢有关的酶发生基因 缺陷，而导致酶的活性降低，使卟啉及卟啉前体在体内聚积。根据不同酶缺陷临床上将本病分为数种类型，其中有的类型可引起神经系统损害，并主要以周围神经损害为特征。饥饿、发热、药物、毒物或激素等诱发本病，提示有可能因药物等具有诱导肝内细胞色素P450的作用，以致对肝内氨基乙酰丙酸合成酶的需要量增加。

在所有的卟啉病中迟发性皮肤卟啉病(PCT)可能最为常见其确切的发

病率并不清楚该病遍及全世界及所有民族发病在男性更为多见，但最近由于妇女使用口服避孕药，绝经后服用雌激素和乙醇增加，其发病率也随之增加在某些地区，有近80%的患者同时有丙型肝炎。

北欧更多见急性间歇性卟啉病(acuteintermittentporphyria，AIP)美国和其他多数国家AIP和其他急性卟啉病的发病率约为5/100万精神病人群的发病率会增高本病在青春期后才有临床症状，且女性较男性更常见某些女性在月经周期后半段时间发病有报道存在AIP纯合子，儿童期发病所有种族都可患病。
红细胞生成性原卟啉症(EPP)的发病率尚未确定，无民族或性别倾向。

 

卟啉(porphyrin)是合成血红素(heme)的主要物质。血红素与蛋白质结合不但可以合成血红蛋白，也可合成肌红蛋白、细胞色素以及过氧化物酶等体内代谢不可缺少的物质卟啉主要在红骨髓和肝内合成虽然合成的部位不同但其合成步骤是一致的并各自受到独立的调节。血色素合成过程共有8个酶不同酶缺陷可导致不同临床类型的卟啉病，目前这些酶的基因定位已基本明确。
血红素的合成主要分为代谢前期和代谢后期两个阶段。

1.代谢前期此期由甘氨酸合成胆色素原甘氨酸与琥珀酰辅酶A在α-氨基-r-酮戊酸合成酶的催化下，合成α-氨基-r-酮戊酸(α-amino-r-ketovalericacid，ALA)。此过程在线粒体中进行并以磷酸吡哆醛为辅酶所生成的ALA被运送到线粒体外的胞质内。两个分子的ALA，在脱水酶的催化下缩合成一分子的胆色素原(porphobilinogenPBG)。

2.代谢后期此期由PBG合成血红素PBG经尿卟啉原Ⅰ和卟啉原Ⅱ合成酶的作用，合成尿卟啉原Ⅰ(uroporphyrinogenⅠ)；并可激活尿卟啉原Ⅲ共合成酶将PBG缩合成尿卟啉原Ⅲ尿卟啉原Ⅲ经尿卟啉Ⅲ脱羧酶的作用生成为粪卟啉原Ⅲ(coproporphyrinogenⅢCPGⅢ)CPGⅢ再经粪卟啉原Ⅲ氧化酶的作用生成原卟啉原(protoporphyrinogen)原卟啉原在原卟啉原氧化酶的作用下形成原卟啉最后原卟啉经铁螯合酶的作用，在线粒体内合成血红素血红素的合成可通过反馈作用来调节即血红素合成过多时可反过来抑制ALA合成酶的合成，使ALA合成速度减慢此时卟啉前身物质排出也减少，因此ALA合成酶是限速酶正常时含量甚少尿卟啉原由尿排出，粪卟啉原由尿及胆汁排出原卟啉则由粪排出原卟啉是由四个吡咯环经亚甲桥(-CH2-)衔接起来的亚甲桥在组织中易被氧化而使原卟啉变成卟啉原卟啉是无色的而卟啉可吸收可见光而变色此即卟啉病发生皮肤变色症状的原因。

迅速死亡的病人不论中枢或周围神经系统可无任何异常发现。
病程较慢者，周围神经可有不同程度的髓鞘脱失，伴有逆死性轴突变性(dying-backaxonaldegeneration)。Pathak及Asbury(1970)认为运动纤维的损害比感觉纤维严重，运动纤维的轴突变性常发展至前根而感觉纤维变性不广泛。严重病人远端肌肉中的神经纤维完全消失但来自肌梭的大纤维可不受损害。脊髓及脑干中的运动神经元可有逆行性改变，出现中央性尼氏体溶解。具有精神症状的病人，大脑几无损害此外，内脏有轻度慢性被动性充血肾脏小管可有片状坏死。
卟啉病有多种分类方法，根据卟啉代谢紊乱出现的部位不同分为：①发生在骨髓的红细胞生成性卟啉病；②发生 在肝脏的肝性血卟啉病；③发生在肝或骨髓的原卟啉病。
也有学者根据临床表现分为神经卟啉病、神经皮肤卟啉病和皮肤卟啉病现将3种容易出现神经损害的卟啉病的主要临床表现分述如下：

1.急性间歇性卟啉病(acuteintermittentporphyria，AIP)属常染色体显性遗传，肝性血卟啉病。多于青春期后发病临床表现为发作性腹部绞痛伴以恶心呕吐和便秘还可有肠痉挛心率加快(通常为100～160次/min)血压升自主神经功能障碍1/4的患者可有癫痫发作。

腹痛最常见，其严重程度可被误诊为急腹症。其他腹部症状包括恶心，呕吐，便秘和腹泻麻痹性肠梗阻可引起腹胀。腹部症状是由于对内脏神经的作用同样膀胱亦可受累，可见有尿潴留尿失禁排尿困难和尿频。因为没有炎症，故腹部压痛和反跳痛不明显，体温正常或略高，因此体征不如症状明显。

心动过速高血压、出汗、烦躁不安常见这可能是由于作用于自主神经系统及儿茶酚胺释放入血过多所致。运动神经病变常见，可出现严重麻痹，呼吸功能不全，死亡少见由于下丘脑的病变，不适当ADH分泌可导致水潴留和低钠血症可引起癫痫高血压可持续存在，可能与肾脏受损有关慢性肝脏异常常见，存在无法解释的肝细胞癌发病率升高。

周围神经受累时，约半数患者有感觉减退或疼痛影响单肢或多肢多在1周内迅速出现肌肉萎缩并发展为弛缓性瘫痪，后者以近端和下肢为重。少数病人肢体远端感觉缺失腱反射减弱或消失。在几天内病情可有好转但严重肌无力可持续数月或数年，特别是延误诊治时。

脑神经常受累以第ⅦⅩ对最为常见第ⅤⅪ、Ⅻ对也可受累。主要表现为构音、吞咽障碍和面肌瘫痪。此外可出现震颤和癫痫其他中枢神经系统症状包括精神障碍，如易激动幻觉，还可出现抑郁及躁狂等症状。

上述症状可因服用苯巴比妥、磺胺类氨基比林、雌激素琥珀酰胺等药物而加重因这些药物引起对肝血红素的需求增多，促使肝细胞色素P450合成，因而ALA合成酶增多，尿中排泄大量卟啉前体PBG及ALA。

2.变异型卟啉病(variantporphyria)属常染色体显性遗传肝性卟啉病，见于青春期后

临床表现为皮肤色素沉着及对光过敏发作性腹部绞痛及多发性周围神经病，与急性间歇性卟啉病相似。急性发作期尿中ALA和PBG排出增多。尿及粪中粪卟啉及原卟啉也显示增多。

3.粪卟啉病(coproporphyria)又称遗传性粪卟啉病属常染色体显性遗传为肝卟啉病。

任何年龄均可发病表现腹部绞痛周围神经和精神症状有时出现皮肤对光反应敏感但较轻微Kuhnel等报道53例遗传性粪卟啉病腹痛周围神经病、精神症状、心血管病和皮肤症状的出现频率分别为89%33%28%25%和14%。

有些病人临床并无症状但尿及粪中可排出大量粪卟啉发作期尿中ALA及PBG均显著增高。
并发症：接触光部位的皮损有慢性水疱瘢痕形成是PCT的特征；心动过速、高血压出汗烦躁不安常见；可出现震颤、癫痫和精神症状。
本病无特异性临床表现，诊断比较困难。尿液经太阳光照射后颜色变暗，呈咖啡色或葡萄酒红色提示有本病的可 能。确诊要依靠24h尿卟啉粪卟啉总量及血浆卟啉总量的测定尿中卟啉前体ALA和PBG检测也有助于诊断。

急性间歇性卟啉病的周围神经病表现与吉兰-巴雷综合征相似，容易误诊前者有腹痛肾区腰痛、精神异常明显的心律失常以及脑脊液蛋白正常或仅轻微升高可资鉴别。铅中毒和卟啉病均可有肢体瘫痪、腹痛心律失常高血压和脑病且铅中毒也可有卟啉代谢障碍，二者易混淆。但铅中毒时尿中粪卟啉和ALA的排除量明显增加而尿中尿卟啉和卟吩胆红素原仅有轻度升高此点与卟啉病不同铅中毒时血铅水平升高可资二者进行鉴别。此外急性间歇性卟啉病的腹痛易被误诊为急腹症而行手术探查；精神症状易误诊为精神分裂症或脑炎；皮肤改变易误诊为冻疮，临床应注意鉴别。
1.24h尿卟啉、粪卟啉总量及血浆卟啉总量的测定，尿中卟啉前体ALA和PBG检测也有助于诊断。
2.大多数AIP病人红细胞PBG脱氨酶活性约是正常人50%。这对伴有血浆或尿PBG升高病人的确诊有帮助
家族中如有PBG脱氨酶活性下降时，测定红细胞PBG脱氨酶对家属进行筛查是有用的。与伴有新发症状的病人不同无症状但红细胞PBG脱氨酶活性低下的家属其尿PBG不会升高。在对家属进行筛查时应同时测定红细胞PBG脱氨酶和尿PBG，因为任何一个试验也不能完全检测出所有该病的携带者。对有AIP遗传性基因突变的家属，DNA检测是最敏感和最特异的方法但只适用于在基因突变已明确的情况下。
3.其他血液检查包括血清铁肝功肾功血沉常规检查；风湿系列免疫球蛋白电泳等与自身免疫有关的血清学检查
4.血清重金属(铅汞、砷、铊等)浓度检测。
1.肌电图和神经电生理检查。
2.必要时组织活检(包括皮肤、腓肠神经、肌肉和肾脏)与其他感觉性周围神经病进行鉴别。
PCT是最容易治疗的卟啉症首要的治疗方法是识别和避免促发因素放血通常可有效地诱导临床缓解。每1～2周放 掉473ml的血通常需放血5～6次通过放血，排掉肝脏的铁使病人处于轻微的缺铁状态。当血清铁稍低于正常时，放血术就停止过多的放血可引起贫血有强有力的证据证明，放血具有减少体内铁贮存的有益作用随着治疗尿和血浆中的卟啉逐渐降低和铁的降低相平行。皮肤损害逐渐改善到正常，临床缓解后就没有必要进行放血治疗或保持低铁浓度，当疾病复发可再行放血术。避免乙醇有利于保持缓解状态放血术后可恢复雌激素疗法特别是绝经后的妇女，很少引起复发。

低剂量的氯喹或羟氯喹口服半片分别125mg或100mg，每周2次当放血不方便时它是一种有效的方法。这些药物能从肝脏排除过多的卟啉。大剂量除去卟啉太快可引起暂时的卟啉症恶化和损害肝脏缓解后小剂量法可停止氯喹疗法的效果和放血相似。

家族性和非家族性的PCT对放血术和小剂量氯喹的反应是一致的但是其他类型的卟啉症并不这样，因此在治疗前的正确诊断是重要的。

目前尚无纠正代谢缺陷的方法应避免过度疲劳及精神激惹等诱发因素，禁用苯巴比妥卡马西平和大剂量地西泮等能使病情加重的药物对有精神症状的患者可应用氯丙嗪25～50mg,3～4次/d。急性发作的精神症状可用100～200mg肌内注射硫酸锌对肠痉挛引起的腹痛有效，必要时也可用哌替啶。

癫痫患者可用苯妥英9苯妥英钠）或小剂量氯硝西泮。有报道静脉给予高铁血红素(hemin)通过负反馈机制使ALA及PBG合成减少不仅能迅速改善临床症状，还可中止急性发作或预防复发。用法为4mg/(kg?d)，分1～2次于10～15min内静脉推注，3～14天为1个疗程。

普萘洛尔（心得安）对治疗急性发作有效，每4小时100mg普萘洛尔(心得安)不仅能控制心率控制高血压而且还可缓解焦虑症状，改善病人的全身情况患者饮食宜采用高糖类饮食，要求每天至少摄入300～400mg。由于有时合并维生素B6缺乏，每天可常规补充维生素B6100mg此外还应避免皮肤被日光照晒对拟行外科手术的患者，可选用氟烷氯胺酮和阿法多龙(安泰酮)比较安全。

本病预后欠佳。一项29例急性间歇性血卟啉病的随访观察发现，

7例死于第1次神经症状发作4例有2次发作其中3 例死亡。主要死因为心率失常其次为呼吸衰竭存活的病人多在神经症状达到高峰后2～3周才开始恢复，远端运动感觉障碍恢复较慢。

预防卟啉病发作最重要的应是个体化原则包括以下几方面：
1.应对家庭成员进行筛查，以建立预防措施，发现潜在病人。
2.应避免有毒药物
3.应避免禁食甚至短时间饥饿(如术后或疾病间歇)在卟啉病临床缓解期的肥胖病人饮食疗法应逐渐使体重减轻。
4.血红素治疗可预防频繁复发但没有标准治疗方案；现在研究主张每周1次或2次血红素治疗
5.对经常在月经前发作病人促性腺激素释放激素类似物及小剂量雌激素替代治疗可以预防，但尚待研究。口服避孕药有时有效但孕酮有加重卟啉病的危险。

糖尿病	失用症	脑桥中央髓鞘溶解症
神经元蜡样脂褐质沉积症	多系统萎缩	进行性核上性麻痹

http://www.cureba.com/yxkp/zwsj/zwsj02.htm

http://www.1ill.net/Sick/list2.aspx?Sort=%C4%DA%BF%C6

http://www.huoguan.com/disease/d1_d5/41161/lab.html