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染色体

染色体染色体
染色体是由线性双链DNA分子同蛋白质形成的复合物,真核生物的核基因就分藏在每条染色体中,所以,染色体是基因的载体,也就是遗传信息的载体。一个细胞里的全部染色体也就包含了这个生物的全部遗传信息。因各种生物细胞的染色体具有一定的类型和组数。一个染色体组包含一个完整个体发育的全部基,例如人的体细胞中含有两组染色体组,每一组染色体有23个染色体,一共有23对,46个染色体。水稻为12对,24个染色体。
概述

细胞核内由核蛋白组成、

染色体染色体
能用碱性染料染色、有结构的线状体, 是遗传物质基因的载体。在生物的细胞核中,有一种易被碱性染料染上颜色的物质,叫做染色质。染色体只是染色质的另外一种形态。它们的组成 成分是一样的,但是由于构型不一样,所以还是有一定的差别。

染色体在细胞的有丝分裂期由染色质螺旋化形成。用于化学分析的原核细胞的染色质含裸露的DNA,也就是不与其他类分子相连。而真核细胞染色体却复杂得多,由四类分子组成:即DNA,RNA,组蛋白(富有赖氨酸和精氨酸的低分子量碱性蛋白,至少有五种不同类型)和非组蛋白(酸性)。DNA和组蛋白的比例接近于1:1。

正常人的体细胞染色体数目为46条,并有一定的形态和结构。染色体在形态结构或数量上的异常被成为染色体异常,由染色体异常引起的疾病为染色体病。现已发现的染色体病有100余种,染色体病在临床上常可造成流产、先天愚型、先天性多发性畸形、以及癌肿等。染色体异常的发生率并不少见,在一般新生儿群体中就可达0.5%~0.7%,如以我院平均每年3000新生儿出生数计算,其中可能有15~20例为染色体异常者。而在早期自然流产时,约有50%~60%是由染色体异常所致。染色体异常发生的常见原因有电离辐射、化学物品接触、微生物感染和遗传等。临床上染色体检查的目的就是为了发现染色体异常和诊断由染色体异常引起的疾病。

染色体检查是用外周血在细胞生长刺激因子——植物凝集素(PHA)作用下经37℃,72小时培养,获得大量分裂细胞,然后加入秋水仙素使进行分裂的细胞停止于分裂中期,以便染色体的观察;再经低渗膨胀细胞,减少染色体间的相互缠绕和重叠,最后用甲醇和冰醋酸将细胞固定于载玻片上,在显微镜下观察染色体的结构和数量。正常男性的染色体核型为44条常染色体加2条性染色体X和Y,检查报告中常用46,XY来表示。正常女性的常染色体与男性相同,性染色体为2条XX,常用46,XX表示。46表示染色体的总数目,大于或小于46都属于染色体的数目异常。缺失的性染色体常用O来表示。

人体内每个细胞内有23对染色体.包括22对常染色体和一对性染色体.性染色体包括:X染色体和Y染色体。含有一对X染色体的受精卵发育成女性,而具有一条X染色体和一条Y染色体者则发育成男性。这样,对于女性来说,正常的性染色体组成是XX,男性是XY。这就意味着,女性细胞减数分裂产生的配子都含有一个X染色体;男性产生的精子中有一半含有X染色体,而另一半含有Y染色体。精子和卵子的染色体上携带着遗传基因,上面记录着父母传给子女的遗传信息。同样,当性染色体异常时,就可形成遗传性疾病。男性不育症中因染色体异常引起者约占2%~21%,尤其以少精子症和无精子症多见。

哺乳动物雄性个体细胞的性染色体对为XY;雌性则为XX。鸟类的性染色体与哺乳动物不同:雄性个体的是ZZ,雌性个体为ZW。

研究历史

1879年,由德国生物学家弗莱明(altherFlemming,1843~1905年)

染色体弗莱明
经过实验发现。
1883年美国学者提出了遗传基因在染色体上的学说。
1888年正式被命名为染色体。
1902年,美国生物学家萨顿鲍维里通过观察细胞的减数分裂时又发现染色体是成对的,并推测基因位于染色体上。
1928年摩尔根证实了染色体是遗传基因的载体,从而获得了生理医学诺贝尔奖。
1956年庄有兴等人明确了人类每个细胞有46条染色体,46条染色体按其大小、形态配成23对,第一对到第二十二对叫做常染色体,为男女共有,第二十三对是一对性染色体。
发现过程

遗传的染色体学说的证据来自于这样的实验,

染色体染色体
一些特殊基 因的遗传行为和性染色体(sexchromosome)传递的关系 。性染色体在高等真核生物的两种性别中是不同的。性染色体的发现为Sutton-Boveri的学说提供了一个实验证据。在孟德尔以前(1891年)德国的细胞学家亨金(Henking,H)曾经用半翅目的昆虫蝽做实验,发现减数分裂中雄体细胞中含11对染色体和一条不配对的单条染色体,在第一次减数分裂时,它移向一极,亨金无以为名,就称其为“X”染色体。后来在其它物种的雄体中也发现了“X”染色体。

1900年麦克朗(McClung,C.E)等就发现了决定性别的染色体。他们采用的材料多为蚱蜢和其它直翅目昆虫。1902年麦克朗发现了一种特殊的染色体,称为副染色体(accessorychromosome)。在受精时,它决定昆虫的性别。1906年威尔逊(Wilson,E.B)观察到另一种半翅目昆虫(Proteror)的雌体有6对染色体,而雄性只有5对,另外加一条不配对的染色体,威尔逊称其为X染色体,其实雌性是有一对性染色体,雄性为XO型。

在1905年斯蒂文斯(Stevens,N)发现拟步行虫属(Tenebriomolitor)中的一种甲虫雌雄个体的染色体数目是相同的,但在雄性中有一对是异源的,大小不同,其中有一条雌性中也有,但是是成对的;另一条雌性中怎么也找不到,斯蒂文斯就称之为Y染色体。在黑腹果蝇中也发现了相同的情况,果蝇共有4对染色体,在雄性中有一对是异形的染色体。在1914年塞勒(Seiler,J)证明了在雄蛾中染色体都是同形的,而在雌蛾中有一对异形染色体。他们根据异形染色体的存在和性别的相关性,发现了性染色体,现在已完全证实了他们的推论是完全正确的。严格地说异形染色体的存在仅是一条线索,而不是证据,不能因为存在异形染色体,就表明其为性染色体。一定要通过实验证明这条染色体上存在决定性别的主要基因,方能定论。

染色体染色体

2005年3月17日,在Nature杂志上发表的一篇文章宣告基本完成对人类X染色体的全面分析。对X染色体的详细测序是英国WellcomeTrustSanger研究中心领导下世界各地多所著名学院超过250位基因组研究人员共同完成的,是人类基因组计划的一部分。

从属于NIH的美国国家人类基因组研究院的负责人弗朗西丝.柯林斯博士(FrancisS.Collins,Ph.D)表示“对X染色体的详细研究成果代表了生物学和医药学领域进展的一个新的里程碑。新的研究确认了X染色体上有1098个蛋白质编码基因--有趣的是,这1098个基因中只有54个在对应的Y染色体上有相应功能.....[详细]

染色体研究是临床遗传学研究的基础。测序结果表明X染色体包涵多达1100种基因。但另人吃惊的是,与之相关的疾病也有百余种,如X染色体易碎症、血友病、孤独症、肥胖肌肉萎缩病和白血病等。看来这条染色体决不容小视!

X染色体对应的另一半就是Y染色体。人类Y染色体的测序工作也已经完成,并且发现它并没有人们之前想象的那样脆弱。Y染色体上有一个“睾丸”决定基因则对性别决定至关重要。目前已经知道的与Y染色体有关的疾病有十几种。

最新进展基因组研究以国际人类基因组计划为代表,是当今生物技 术研究的“热中之热”。人类基因组草图的完成宣告了一 个新时代——后基因组时代的到来。目前已经完成基因组 测序的动物还有秀丽线虫(1998年)、果蝇(2000年)、狗(2004年)和小鸡(2004年)等。我国研究人员独 立完成了水稻、家蚕、鸡、吸血虫等物种的全基因组测序工作。

染色体的结构
细菌的染色体

所有必需的细菌基因存在于细胞质中的单个环状双链DNA(dsDNA)染色体中。细菌染色体与质膜相附着。细菌染色体(bacterial chromosome)依其种类不同可编码1000个或5000 个蛋白质。除了细菌染色体以外,还可有一个或多个较小的染色体,称为质粒,它一般指定 20一100个蛋白质。质粒是环状双链DNA分子,它可与或不与质膜附着。质粒编码的大多数或全部蛋白质在正常环境条件下并不是细胞生存所绝对必需的。许多质粒编码的蛋白质使其把一些遗传信息向其他细胞转移成为可能,并促进稀有化合物的代谢。或使细胞可抵抗某些化学物质或重金属。
由DNA、蛋白质和RNA构成的细菌染色体是高度浓缩的。它不仅通过拓扑异构酶(topoisomerase)形成超螺旋,并且,环绕在由RNA和蛋白质形成的“核”的内外。许多DNA的负电荷被多胺[如精胺(spermine)和亚精胺(spermidine)]和DNA缠绕着的碱性蛋白质所中和。通过柔和地裂解细菌细胞得到的DNA外观呈串珠状。虽然细菌染色体也是高度浓缩的,但是,在光学显微镜下它们不能被看到。在透射电子显微镜下,细菌染色体的外观与非分裂的真核细胞核内的染色质(chiromatin)非常相像。

真核染色体
图1  真核染色体的不同形式。
(a)伸展的核小体形式:组蛋白H2a、HZb、H3和H4构成由dsDNA缠绕的一个八聚体。组蛋白按及其结合的DNA所构成的结构被称为核小体。固中可见6个核小体被dsDNA链(“连接者”)连接
(b)螺线管形式:与核小体结合的组蛋白Hl诱导6个核小体形成一个环t这个环
联合形成一个螺线管。组蛋白Hl的磷酸化把螺线管分解成为一个伸展的核小体形式
(c)环状的螺线管形式:拓扑异构酶Ⅱ(和其他蛋白质。图中未显示)形成一个螺线管结合的支架。与支架结合的螺线管形成约l8个环的圆盘状结构。这些圆盘状结构叠加形成一个在光学显微镜下可见的染色体。拓扑异构酶Ⅱ(和其他蛋白质)的去磷酸化会引起支架分解并引起染色体去凝聚成为螵线管形式。图1 真核染色体的不同形式。 (a)伸展的核小体形式:组蛋白H2a、HZb、H3和H4构成由dsDNA缠绕的一个八聚体。组蛋白按及其结合的DNA所构成的结构被称为核小体。固中可见6个核小体被dsDNA链(“连接者”)连接 (b)螺线管形式:与核小体结合的组蛋白Hl诱导6个核小体形成一个环t这个环联合形成一个螺线管。组蛋白Hl的磷酸化把螺线管分解成为一个伸展的核小体形式 (c)环状的螺线管形式:拓扑异构酶Ⅱ(和其他蛋白质。图中未显示)形成一个螺线管结合的支架。与支架结合的螺线管形成约l8个环的圆盘状结构。这些圆盘状结构叠加形成一个在光学显微镜下可见的染色体。拓扑异构酶Ⅱ(和其他蛋白质)的去磷酸化会引起支架分解并引起染色体去凝聚成为螺线管形式。

真核生物的基因分布住许多染色体中;一般来讲这些染色体在大小上有很大不同。与细菌染色体(由环状DNA分子构成)比较,真核染色体含有线性双链DNA。DNA和多种类型的相关蛋白质构成r染色体。真核染色体的结构成分中并没有RNA。
真核染色体可被不同程度的浓缩。最低的浓缩结构是伸展的核小体形式(extended nucleosome form)(图3一la)。核小体是由近乎球状的组蛋白形成的八聚体(histone)(H2a、H2b、H3和H4)和在其外围绕两圈的DNA所构成。DNA的约200个碱基对围绕着由组蛋白构成的球形体。并有DNA的50个碱基对连接相邻的核小体。虽然真核染色体伸展的核小体形式与细菌当中看到的串珠样的结构相似,但是这些结构可能并不相同。伸展的核小体形式存在于染色体将被复制的区域,或存在于与RNA分子合成有关的区域。真核DNA更紧密的状态是螺线管形式(solenoid form)(图lb)。与核小体结合的组蛋白H1诱导其组装成6个核小体的环,并且这些环组成圆筒状螺线管结构。在分裂间期大多数真核染色体以螺线管形式存在。进行复制或被表达的(转录为RNA分子)这些部分去解凝成为伸展的核小体形式。DNA的复制发生在间期的S阶段。基因表达发生在间期的所有阶段(G0、S和G1)。那些不进行增殖的(进入细胞周期)真核细胞被认为是在G0阶段,并且与间期细胞相似。在间期细胞核中看到的染色质是由绝大多数以螺线管形式存在的DNA 构成。

DNA最紧密的状态是环状的螺线管形式(图lc)。DNA结合蛋白促进螺线管在支架蛋白中心核前后形成环状。在一些真核生物中螺线管的l8个环组成了一个盘状结构。染色体凝聚为数百个叠在一起的盘状结构。在有丝分裂和减数分裂的过程中,可观察到环状的螺线管形式。由于许多长的染色体必须在细胞内移动,并且在移动过程中可能被牵扯,所以染色 体的浓缩是必要的。

丝粒

着丝粒是有丝分裂或减数分裂中的染色体高度压缩的一个区域,在此纺锤体纤维与其结合(图2)。复杂的DNA序列构成了着丝粉。发育的面包酵母(啤酒酵母)的着丝粒长度约为220个碱基对,并且通过多种与剩余DNA结合组蛋白有明显区别的蛋白质共同保护其免受核酸内切酶的消化。虽然着丝粒区域通过特殊的蛋自质保护其免受限制性内切核酸酶的攻击,但该区域投有核小体而且被去凝聚,这似乎说明了在有丝分裂和减数分裂过程中着丝粒区域被高度缩窄原因。着丝粒的220对碱基序列两侧是限制性内切棱酸酶敏感位
点,该位点的功能也许是促进DNA的断裂,有助于染色单体在后期的相互分离。限制性内切核酸酶是一种在核酸内特殊位点进行切割的酶类。

染色体组型
染色体组型(Karyotype):描述一个生物体内所有染色体的大小、形状和数量信息的图象。这种组型技术可用来寻找染色体歧变同特定疾病的关系,比如:染色体数目的异常增加、形状发生异常变化等。以染色体的数目和形态来表示染色体组的特性,称为染色体组型。虽然染色体组型一般是以处于体细胞有丝分裂中期的染色体的数目和形态来表示,但是,也可以其他时期,特别是以前期或分裂间期的染色体形态来表示。关于整个染色体的情况可作下列记载而加以表示:各自的长度、粗细;着丝粒的位置;随体及次缢痕的有无、数目、位置;凝缩部不同的部分以及异染色质部分、常染色质部分;染色粒、端粒的形态、大小及分布情况;小缢痕的数目、位置;由于温度和药品处理所产生的染色体分带(band)的形态、数目、位置等等。对于染色体组的表示,现已提出几种方法。例如,染色体的数目是以n、2n分别表示配子和合子的染色体数目,以x表示基数,以b表示原始基数,以2x、3x、4x、……表示多倍性,以2x 1、2x-1、……等等表示非整惰性,以1、2、3、……等编号表示各个染色体。另外,为了表示各个染色体的形态特征,还可采用“V”形、“J”形等名称,或者采用由A.Levan等(1964)所提出的根据着丝粒的位置进行分类的方法等。关于人类的染色体组型的表示法,在国际上是统一的(在丹佛1960、伦敦1963、芝加哥1966、巴黎1971等地召开的人类染色体会议上所制订的),已规定了为了表示染色体形态特征的染色体臂比、着丝点指数等指标。

医学应用

一、生殖功能障碍者。

染色体染色体
在不孕症、多发性流产和畸胎等有生殖功能障碍的妇夫中至少有7%~10%是染色体异常的携带者。常见的有染色体结构异常如平衡易位和倒位以及数量异常如由于女性少一条X染色体造成的45,XO,或多一条Y染色体造成的47XXY。平衡易位和倒位由于无基因的丢失,携带者本身常并不发病,却可因其生殖细胞染色体异常而导致不孕症、流产和畸胎等生殖功能障碍。性染色体数目异常除可造成不孕外,还常出现第二性征异常。

二、第二性征异常者。常见于女性,如有原发性闭经、性发育不良,伴身材矮小、肘外翻、盾状胸和智力稍有低下,阴毛、腋毛少或缺如,后发际低,不育等,应考虑是否有X染色体异常。常见的X染色体异常有特纳氏综合征和环形X染色体。特纳氏综合征患者比正常女性少一条X染色体,其染色体核型为:45,XO。环形X染色体患者由于某种原因使X染色体两端同时出现断裂,并在断裂部位重接形成,环形染色体越小临床症状越重。早期发现这些异常并给予适当的治疗可使第二性征得到一定程度地改善,也可能获得生育能力。

三、外生殖器两性畸形者。对于外生殖器分化模糊,如阴茎伴尿道下裂,阴蒂肥大呈阴茎样,根据生殖器外观常难以正确决定性别的患者,通过性染色体的检查有助于做出明确诊断。根据染色体检查结果和临床其它检查,两性畸形可分为真两性畸形、假两性畸形、性逆转综合征等几种不同情况。
1.真两性畸形:内生殖器同时存在着两性的特征,即体内同时存在睾丸、输精管和卵巢、输卵管。染色体检查表现为两种类型:1、46,XX/46,XY,即一个机体内存在着两个细胞系,每种细胞的比例决定性别取向,产生的原因:X精子和Y精子同时与两个卵子受精后融合,或X精子和Y精子同时与卵细胞和刚形成、尚未排出卵外的极体分别受精所致。2、核型是46,XX,但是Y染色体的某些基因或片段易位于X染色体上,或常染色体基因突变而具有Y染色体的功能。
2.假两性畸形:有进一步分为女假两性畸形和男假两性畸形。女假两性畸形内生殖器表现为女性,有子宫、卵巢、输卵管,染色体检查为46,XX。男性假两性畸形内生殖器表现为男性即性腺是睾丸,染色体核型是46,XY。
3.性逆转综合征:即染色体核型与表型相反,例如核型是女性核型46,XX,但表型却似男性;或核型是男性核型46,XY,但表型却似女性。46,XX男性的主要临床表现有睾丸发育不良,隐睾,阴茎有尿道下裂,精子少或无精子,可有喉节、胡须。腋毛稀疏,群体发病率:1/2万。46,XY女性的主要临床表现有身材较高,卵巢为条索状,无子宫,盲端阴道,原发性闭经,乳房不发育。

四、先天性多发性畸形和智力低下的患儿及其父母染色体病的特点就是多发性畸形和智力低下,常见临床特征有,头小、毛发稀而细、眼距宽、耳位低、短颈、鼻塌而短、外生殖器发育不良、腭裂、肌张低下或亢进、颠痫、通贯掌、肛门闭锁、身材矮小、发育迟缓、眼裂小、发际低、持续性新生儿黄疸及明显的青斑、眼睑下垂、心脏畸形、肾脏畸形、虹膜或视网膜缺损等。染色体检查可发现有21-三体综合征等异常。

五、性情异常者。身材高大、性情凶猛和有攻击性行为的男性,有些可能为性染色体异常者。如XYY综合征,染色体检查表现为比正常男性多一条Y染色体,染色体核型表现为47,XYY。患者多数表型正常,即健康情况良好,常有生育能力,但子代男性中同样为47,XYY的机会大于正常人群。该病的发病率占一般男性人群的1/750。男性如出现身材修长、四肢细长、阴茎小、睾丸发不发育和精液中无精子者,有时还可以伴有智力异常,应通过染色体检查确定是否患有可氏综合症,该病患者比正常男性多一条X染色体,染色体核型表现为原`原47,XXY。其发病率在一般男性中为1/800,在男性精神发育不全者中为1%,而在男性不孕者中可高达1/10。

六、接触过有害物质者。辐射、化学药物、病毒等可以引起染色体的断裂,如果染色体裂后原来的片段未在原来的位置上重接,将形成各种结构异常的染色体,如缺失、易位、倒位、重复、环形染色体等,这些畸变如发生在体细胞可以引起一些相应的疾病,例如肿瘤。如畸变发生在生殖细胞就发生遗传效应,殃及子代,可以引起流产、死胎、畸形儿

七、婚前检查。婚前检查可以发现表型正常的异常染色体携带者,如染色体平衡易位、倒位,染色体的平衡易位和倒位由于基因不丢失而表型正常,但极易引起流产、畸胎、死胎,盲目保胎会引起畸形儿的出生率增加。婚前检查还可以发现表形基本正常,但性染色体异常者,这些患者可表现为性功能障碍、无生育能力等。因此,婚前检查对优生优育有着重要的意义。

八、白血病及其它肿瘤患者。白血病及其它肿瘤时出现的染色体异常可使血细胞的癌基因表达,使血细胞无控制的恶性生长。不同的白血病常有各自的特征性染色体异常,因此染色体检查有助于白血病的诊断和预后判定。
1.慢性粒细胞白血病:Ph染色体是其标记染色体,由9号和22号染色体部份片段相互易位形成的。Ph染色体的出现为慢性粒细胞白血病的确诊指标,治疗过程中Ph染色体的出现或消失,还可作为疗效和愈后的参考指标。
2.急性非淋巴细胞白血病:染色体改变主要为8号和21号染色体相互易位,以及15号和17号染色体相互易位,形成4条异常染色体,并且增加一条12号染色体。
3.急淋巴细胞白血病:染色体检查可发现8号和14号染色体相互易位,4号和11号染色体相互易位,9号和22号染色体相互易位形成的6条异常染色体并增加一条21号染色体。

染色体与遗传学


  由于Y染色体的特殊性,在分子人类学等诸多新进人类学分支上也作为了一种寻找世系的手段,例如Y-SNP,Y-STR检测等,目前在这方面国内比较权威的有上海复旦大学李辉博士,文波、金力先生等人。

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