头孢菌素

头孢菌素类（Cephalosporins）是由冠头孢菌培养液中分离的头孢菌素C，经改造侧链而得到的一系列半合成抗生素。其优点是：抗菌谱广，对厌氧菌有高效；引起的过敏反应较青霉素类低；对酸及对各种细菌产生的β-内酰胺酶较稳定；作用机理同青霉素，也是抑制细菌细胞壁的生成而达到杀菌的目的。常用的约30种，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四代。

笫一代头孢菌素

第一代头孢菌素是60年代初开始上市的。从抗菌性能来说，对第一代头孢菌素敏感的菌主要有β－溶血性链球菌和其他链球菌、包括肺炎链球菌（但肠球菌耐药），葡萄球菌（包括产酶菌株）、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。不同品种的头孢菌素可以有各自的抗菌特点，如头孢噻吩对革兰阳性菌的抗菌作用较优，而头孢唑林则对某些革兰阴性菌有一定作用。但是，第一代头孢菌素对革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，因此，革兰阴性菌对本代抗生素较易耐药。

第一代头孢菌素对吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、产气杆菌、假单胞菌、沙雷杆菌、拟杆菌、粪链球菌（头孢硫脒除外）等微生物无效。

本代抗生素中常用品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗等。其中除头孢唑林只能供注射外，其他的均可用于口服，也称口服头孢。头孢噻吩、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙腈、头孢匹林等均已少用或不用。

笫二代头孢菌素

第二代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性菌的作用较为优异，表现在：

（l）抗酶性能强一些革兰阴性菌（如大肠杆菌、奇异变形杆菌等）易对第一代头孢菌素耐药。第二代头孢菌素对这些耐药菌株常可有效。

（2）抗菌谱广第二代头孢菌素的抗菌谱较第一代有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分枸橼酸杆菌、部分肠秆菌属均有抗菌作用。

第二代头孢菌素对假单胞属（铜绿假单胞菌）、不动杆菌、沙雷杆菌、粪链球菌等无效。

临床应用的第二代头孢菌素主要品种有头孢孟多、头孢呋辛、头孢替安等。

笫三代头孢菌素

第三代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近），对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素更为优越。

（1）抗菌谱扩大第三代头孢菌素的抗菌谱比第二代又有所扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、消化球菌、以及部分脆弱拟杆菌有效（不同品种药物的抗菌效能不尽相同）。对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效。

（2）耐酶性能强对第一代或第二代头孢菌素耐药的一些革兰阴性菌株，第三代头孢菌素常可有效。

笫四代头孢菌素

第三代头孢菌素对革兰阳性菌的作用弱，不能用于控制金黄色葡萄球菌感染。后来发现一些新品种如头孢匹罗（Cefpirome）等，不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性能，还对葡萄球菌有抗菌作用，称为第四代头孢菌素。

关于第一至第四代的划分不仅适用于头孢菌素，其他的一些β-内酰胺抗生素也可按此分代。

（l）过敏反应头孢菌素可致皮疹、荨麻疹、哮喘、药热、血清病样反应、血管神经性水肿、过敏性休克等。头孢菌素的过敏性休克类似青霉素休克反应。两类药物间呈现不完全的交叉过敏反应。一般地说，对青霉素过敏者约有10％～30％对头孢菌素过敏，而对头孢菌素过敏者绝大多数对青霉素过敏，需要警惕。

应用头孢菌素时注意：①对青霉素过敏及过敏体质者应慎用，也曾有个别患者用青霉素不过敏而换用头孢菌素发生过敏。②有的产品在说明书中规定用前皮试，应参照执行。皮试液参考浓度300pg/ml。皮试结果的判断按青霉素皮试的规定。③发生过敏性休克可参照青霉素休克同样处理。

（2）胃肠道反应和菌群失调多数头孢菌素可致恶心、呕吐、食欲不振等反应。本类药物强力地抑制肠道菌群，可致菌群失调，引起维生素B族和K缺乏。也可引起二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等，尤以第二、三代头孢菌素为甚。

（3）肝毒性多数头孢菌素大剂量应用可导致氨基转移酶、碱性磷酸酯酶、血胆红素等值的升高。

（4）造血系统毒性偶可致红细胞或白细胞减少、血小板减少、嗜酸性细胞增多等。

（5）肾损害绝大多数的头孢菌素由肾排泄，偶可致血液尿素氮（BUN）、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。头孢噻啶的肾损害作用最显著。头孢菌素与高效利尿药或氨基糖苷类抗生素合用，肾损害显著增强。

（6）凝血功能障碍所有的头孢菌素都有抑制肠道菌群产生维生素K，因此具有潜在的致出血作用。具有硫甲基四氮唑侧链的头孢菌素尚在体内干扰维生素K循环，阻碍凝血酶原的合成，扰乱凝血机制，而导致比较明显的出血倾向。在7位C原子的取代基中有C00H基团的头孢菌素有阻抑血小板凝聚的功能，而使出血倾向更加重。凝血功能障碍的发生与药物的用量大小、疗程长短直接有关。

（7）与乙醇联合应用产生“双硫醒”反应双硫醒能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积产生难受反应而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有类双硫醒的功能。当与乙醇（即使很少量）联合应用时，也可引起体内乙醛蓄积而呈“醉酒状”。

第一代头孢菌素，主要用于耐药金葡菌感染，常用头孢噻吩、头孢拉定、及头孢唑啉，后者肌注血浓度为头孢菌素类中最高，是一代中最广用的品种。口服头孢菌素主要用于轻、中度呼吸道和尿路感染。

第二代头孢菌素用以治疗大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致的肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染。应用较多的有头孢呋辛及头孢孟多等。

第三代头孢菌素治疗尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染可获满意效果。第三代头孢菌素治疗脑膜炎球菌肺炎也可选用。头孢他定为目前临床应用的抗绿脓杆菌最强的抗生素，此外头孢哌酮也可选用。对肠杆菌科细菌头孢曲松和头孢噻肟相仿，头孢哌酮稍差。新生儿脑膜炎和肠杆菌科细菌所致的成人脑膜炎须选用第三代头孢菌素。

国外对头孢菌素的研究开发目标是录求对包括金葡萄球菌在内的革蓝氏阳性菌及包括绿逐直菌在内的革蓝氏阴性菌以及对耐药菌有较好活性而更完美的新品种，即第四代头孢菌素。该类头孢菌素应具备的条件：一是对细菌的渗透性好；二是对β－内酰胺酶高度稳定；三是与青霉素结合蛋白的新和性强。其发展趋势如下：

一.向广谱、高效方向发展

1.头孢菌素母核的改造。母核是改造是将头孢烯1位S原子用氧或碳原子取代构成氧头孢烯或碳头孢烯。

氧头孢烯生物活性较头孢烯均有不同程度的提高，尤其是对革蓝氏阴性菌更为显著。如氧头孢孟多为头孢孟多活性的4～8倍。但这类药对产β－内酰胺酶耐药菌的活性未见增强，这是因为对β－内酰胺酶的稳定性差，特别是易被青霉素水解，这是氧头孢的缺点。

2.3位侧链的改造。3位侧链的改造对抗菌活性、代谢及药动学性质均有很大影响，在3位侧链上引入硫代杂环或季铵基团可增强对革监氏阳性菌和革蓝氏阴性菌的活性。如在研究中的DQ2556、2787、CS－461等都有带铵基团结构，它们都不同程度地增加了对绿脓杆菌的活性，多数改善了对葡萄球菌的耐药菌的活性。

3.7位侧链的改造。7位侧链的结构砂孢菌素的抗菌谱、抗菌活性及对β－内酰胺酶的稳定性。

二.研究开发长效头孢菌素

1.3位侧链带有酸性功能基因，因蛋白结合率高，血浆半衰期长而

具长效作用。如头孢曲松（半衰期为4.4小时）、头孢尼可（半衰期为3.8～4.4小时），从而减少约药次数及费用。

2口服头孢菌素制成缓释长效制剂，如头孢氨苄、头孢克罗等均有这种制剂上市。

3研究开发对耐药菌有效的品种细菌的耐药主要在于细菌产生的β－内酰胺酶破坏了β－内酰胺环使之失去抗菌活性。要解决细菌耐药问题，一种方法是在7位上结构改造中引入对β－内酰胺酶稳定的结构；另一种方法就是采用和β－内酰胺酶抑制制剂合用的复合制剂。由孢菌素受到保护，从而很好地发挥杀菌作用。已开发的有舒哌酮，是头孢哌酮与舒巴坦的复合制剂。随着抑制更广的新β－内酰胺酶抑制剂不断开发，这类复合剂也是很有发展前景的。

4开发口服头孢菌素口服头孢菌素由于服用方便且经济实惠，因而深受医务人员和病患者的欢迎。1990年世界头孢菌素产量2000吨，其中口服头孢菌素就达16000吨，占80％。80年代以前的口服头孢菌素只适用于轻度感染证的治疗，第三代口服头孢菌市民力活性的大幅度提高，因而不仅可以治疗上述，而且还可以治疗免疫能力低下的严重的患者。研究开发口服头孢菌素有两条途径：一是寻找具有良好口服吸收性能的化合物。研究表明，在7β位α碳上带有酸性基团取代的氧亚氨基团或酸性基团取代的甲叉基团都有良好的吸收性。如头孢克肟、头孢替尼及头孢布坦等均属这类结构：二是开发酯化前体药物，增加口服吸收率。近年上市的头孢替安酯、头孢泊肟酯、头孢他美酯等均系此类药物。如头孢泊肟酯是头孢菌素R3746的C－4位羧化成异丙氧羰氧基乙酯后制得，口服吸收率由原来的9.4％上升为58.1％，血药浓度也由原来的0.62μg/ml上升为8.4μg/ml。正在研制中的还有许多品种，如S-1108、HR916、RO41－3399等。

 

血糖	根瘤菌	生物能源
心肌	生物质能	固氮菌

 

 

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