中国科学院上海药物研究所

中国科学院上海药物研究所是我国历史最悠久的药物研究机构，她的前身是国立北平研究院药物研究所，创建于1932年，1933年迁至上海，2003年又搬迁至浦东张江高科技园区。

上海药物研究所是以创新药物的基础研究、应用基础和应用开发研究为主的综合性研究所。通过生物学和化学两大学科的密切合作，阐明生物活性物质的结构、活性及其相互关系；探索药物作用的新机理、新靶点；完成新药临床前综合评价及研究；大力推进新药成果转化；为我国创新药物能力的全面提升起到引领作用。

上海药物研究所设有新药研究国家重点实验室、国家新药筛选中心两个国家级研究中心，五个研究室，以及一系列新药研发技术平台；主办了英文学术杂志《Asian Journal of Andrology》和《Acta Pharmacologica Sinica》，并主办以非处方药物为主的科普杂志《家庭用药》。

上海药物研究所的主要研究领域包括：天然活性物质的发现；化合物的合成、结构修饰；药物作用的细胞和分子机制；药效评价新动物模型；新靶标的确证；药物－靶标相互作用和构效关系；分子药物设计；高通量和高内涵药物筛选；药物的早期代谢特征和安全性评价；药物新型传递系统等。并密切关注生命组学、系统生物学和胚胎干细胞等生命科学前沿领域最新进展，迅速应用它们的最新成果，提升药物研究的源头创新能力。与此同时，通过上述各个学科领域的综合研究，重点研究治疗严重危害我国人民健康的恶性肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病的新药；同时对严重影响公共卫生和社会安全的感染性及突发性疾病等开展新药研发；并加强现代中药的研发，发掘祖国医药宝库，为中药走向世界不断作出基础性、战略性的贡献。

新药研究国家重点实验室是上海药物研究所唯一将化学和生物学两大学科紧密结合的综合性实验室，包含了天然产物化学、计算机辅助药物分子设计、药理学和毒理学四方面的科研骨干。实验室采用各学科最新的理论和实验技术，在中草药和天然产物中寻找发现新药的“苗子”(先导化合物)，进行临床前研究，同时开展药学领域的理论研究。通过学科交叉的优势，实验室形成了药物发现和研究的合理体系，并依托研究所的总体研究实力，将先导化合物开发成新药。

药物化学研究室主要从事具有自主知识产权的原创性小分子化学药物的研究与开发，同时对与新药研发过程密切相关的基础理论和关键技术开展系统研究。

重点研究抗肿瘤药物(包括以下靶点：组蛋白去乙酰酶 HADCs ， EGFR ，雌激素受体)免疫系统疾病药物，中枢神经系统药物(镇痛、戒毒、精神分裂、帕金森病、早老性痴呆)，抗骨质疏松药物，抗感染药物(包括抗菌药物、抗真菌药物、抗 HIV 药物、抗乙肝药物)，抗糖尿病药物等。

基础理论与关键技术：组合化学技术与方法，活性天然产物的全合成研究，新型有机合成方法学研究，靶向化合物的合成方法学研究，不对称合成新方法等。

药物化学研究室曾先后研发出代表我国新药研究水平的抗疟药物蒿甲醚(WHO 基本药物之一)，解毒药物二巯基丁二酸钠(1997 年被美国强生公司仿制)和抗肿瘤药物丁氧派烷(1994 年日本上市)。

天然药物化学是上海药物研究所建所后最先开展研究的学科领域。该研究室主要从事中草药、药用植物、海洋天然产物以及微生物次生代谢产物化学成分的分离、纯化、结构鉴定、结构改造及其生物活性研究，并按新药评审要求开展新药临床前研究；同时，还进行常用中药化学成分的基础研究、药用植物资源的调查和开发以及中药复方药效物质基础的研究。研究室至今已从上千种植物中分离鉴定出新化合物近千个，并与所内外有关部门密切合作，研发出新药如：镇痛药延胡索乙素，3-乙酰乌头碱和高乌甲素；抗肿瘤药长春碱，长春新碱，美登素，喜树碱，10-羟基喜树碱和三尖杉酯碱；心血管系统药物丹参酮ⅡA磺酸钠和丹参多酚酸盐；抗疟药蒿甲醚；抗肝炎药物垂盆草甙和五味子酯；治疗神经退行性疾病药物加兰他敏和石杉碱甲等。目前，具有代表性的在研抗早老性痴呆症新药——希普林已在欧洲开展Ⅱ期临床研究；抗肿瘤新药——沙尔威辛也已在我国进入Ⅰ期临床研究。

药理学第一研究室主要由肿瘤药理学、免疫药理学、内分泌药理学、心血管药理学和分子药理学等5个研究课题组组成。

肿瘤药理学研究的重点是针对肝癌、胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等常见实体肿瘤，运用抗肿瘤药物体内外筛选体系以及人癌裸小鼠模型抗肿瘤药效评价系统，发现、发展新型抗肿瘤药物。抗肿瘤药效评价模型包括分子、细胞和动物 3 个层次，覆盖细胞毒性药物、新生血管生成抑制剂、受体或非受体型酪氨酸激酶抑制剂等的临床前新药研究体系，以及抗肿瘤新药作用机制的分子药理学研究。

免疫药理学主要开展免疫调节药物（免疫抑制）和抗病毒药物的活性筛选和作用机理的研究。免疫抑制药物的研究重点是针对治疗多种自身免疫性疾病建立的新药筛选和体内外评价体系，运用类风湿关节炎、红斑狼疮和多发性硬化症等自身免疫性疾病动物模型进行新药的药效评价和药理学作用机制的研究；抗病毒药物的研究重点是针对乙型肝炎病毒、流感（禽流感）病毒和登革热病毒的药物筛选和分子作用机制的研究。

内分泌药理学主要开展糖尿病等代谢性疾病的创新药物的研发和作用机理研究。运用分子、细胞、组织和转基因动物模型，开展糖尿病及代谢性疾病创新药物的临床前药理学研究；研究 2 型糖尿病中胰岛素抵抗发生的机制，以及骨骼肌、肝脏和脂肪细胞中糖脂代谢相关信号转导通路研究。

心血管药理学重点开展治疗心血管疾病新药的评价和分子机理研究，主要针对治疗心脑缺血、抗心律失常、抗高血压、抑制血小板聚集和溶血栓药物以及抗动脉粥样硬化和降血脂药物的筛选及药效评价。

分子药理学课题组主要从事和肿瘤、炎症相关的细胞信号转导途径的基础研究以及抗肿瘤和抗炎症药物的筛选，作用机理研究和开发。

主要从事神经药理学、药物代谢动力学、毒理学等领域的研究。神经药理学研究的重点是寻找治疗老年性痴呆症、巴金森氏病、中风后遗症等神经退行性疾病的新药，并深入分析其作用机理；药物代谢动力学主要探索药物进入动物体内后的吸收、分布、代谢和清除等过程的规律；毒理学研究重点对开发中的新药进行临床前安全性评价，并深入研究这些药物在产生毒性作用的靶器官中的作用机理。

药物所药理第三研究室成立于 2006 年，涉及的课题组都是由曾留学国外多年的年青学者任研究组长，他们年富力强、富有朝气，其中有“ 国家杰出青年基金 ”获得者和“ 百人计划 ” 引进人才，已成为研究室不同研究领域的学术带头人。

研究室主要开展基于大分子－小分子相互作用的药物设计研究，以生物物理化学和结构生物学为主要研究手段，采用 “ 多学科交叉 ” 的研究策略，通过研究大分子三维结构特征及大分子与配体分子之间的相互作用信息，探索小分子调控及与之相关的生物信号传导途径。针对 II 型糖尿病、肝纤维化以及艾滋病等重大疾病开展相应的药物发现研究，同时也涉及在蛋白聚糖功能机制研究基础上的抗肿瘤和脑中风药物先导化合物的发现及其在药物研发中的应用研究；将现代生物物理技术（如表面等离子共振生物传感技术、高通量和高内涵筛选技术、热分析技术、 X －射线晶体衍射技术等）应用于药物筛选与评价研究中。近年来，研究室主持和参与了多项国家 “863” 和 “973” 项目、国际合作项目、国家杰出青年基金、国家自然科学基金、中科院重点基金以及上海市科委重点和重大基金等，研究所取得的科研成果已在新药研究中产生了一定的推动作用，在代谢类疾病（如糖尿病、高脂血症、肥胖症等）、 SARS 及感染（幽门螺旋杆菌及抗艾滋病）等创新药物先导结构的发现和优化研究中取得重要成果。

分析化学研究室包括核磁共振实验室、质谱实验室和药物质量控制实验室。主要开展有机化合物的理化表征和结构鉴定、生物大分子的空间结构和动力学的测定、蛋白质与配体的相互作用、基于NMR的代谢组学等方面的研究工作；天然产物的结构鉴定、合成化合物的结构验证、代谢产物的结构推断、酶和蛋白质的一级结构的鉴定、药物分子与靶点相互作用等方面的研究工作；新药临床前的质量研究（理化常数测定、含量测定、有关物质检查、溶剂残留检查等），并开展毛细管电泳、药物分析中的联用技术、手性药物的分析与分离等方面研究工作。

国家新药筛选中心由国家科技部、中国科学院和上海市共同投资建设，是目前我国唯一的国家级新药筛选中心。作为公共技术平台，国家新药筛选中心面向全国的高等院校、科研机构和医药企业提供样品筛选和专业咨询服务。国家新药筛选中心的建立是完善我国药物创新体系的重要标志之一，对推动全国的新药研究与高新技术产业的发展具有重要而深远的意义。

2001 年成立药物发现与设计中心。中心 以计算化学和生物学为主线，发展和应用化学、生物学和计算科学等学科交叉的新方法和新技术，开展药物设计、药物新靶标的发现、蛋白质构象变化与药理功能关系等方面的研究。主要研究方向如下：
1. 药物信息学：综合应用化学信息和生物信息方法和技术，发展新的分子吸收、分布、代谢、排泄和毒性 (ADME/T) 预测方法，发展基于基因调控网络 ( 或通路 ) 的药物信息挖掘和分析方法；开展药物分子结构与 ADME/T 关系的研究；
2. 药物设计学：发展新的药物设计方法和技术，如基于靶标结构的高通量虚拟筛选方法、基于基因调控网络 ( 或通路 ) 的高内涵虚拟筛选方法、基于靶标三维结构的集中组合库设计方法和基于分子碎片的从头药物设计方法等；针对重要疾病的关键靶标和网络 ( 通路 ) ，进行药物设计应用研究，结合化合物合成和生物学测试，发现新分子实体 (New molecular entity, NME) 。
3. 计算化学：应用高精度量子化学计算、从头算分子动力学和统计力学等方法，开展生物大分子结构与功能关系研究。
4. 计算生物学：发展新的蛋白质结构预测、分子动力学模拟和计算系统生物学等方法，研究蛋白质复合体、膜蛋白质的动力学行为与功能的关系，研究蛋白质折叠机制，研究蛋白质－蛋白质相互作用网络的拓扑结构及其动力学。
5. 化学生物学：以化学小分子为探针，综合运用计算化学、计算生物学、化学合成以及分子和细胞生物学方法，研究疾病相关信号转导过程，发现新在药物作用靶标和调控通路。

药效评价研究中心是综合运用生命科学的新理论和新技术，从整体、器官、组织、细胞和分子水平发展新药的药效学及作用机制的研究中心，主要针对肿瘤、神经、心血管、糖尿病、免疫和内分泌等多种重要疾病的治疗药物进行临床前药效评价。
中心建立了符合国际规范的人癌模型抗肿瘤药物体内外筛选研究系统，包括近百株人癌细胞株和相应的裸小鼠移植瘤；建立了新生血管生成抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂系列评价模型及其相应的药效评价标准，开展抗肿瘤药物的体内外筛选和药效评价以及分子作用机理的研究。中心拥有分子、细胞和整体水平的神经精神疾病的药效学实验模型，评价治疗早老性痴呆症、帕金森病、精神分裂症和抑郁症等药物的作用；建立了药物成瘾性研究蛋白质组技术平台，研究阿片类依赖的机理和寻找戒毒药物的新靶点。中心还建立了心血管疾病药物（如抗心肌和脑缺血、抗心律失常、抗高血压及动脉粥样硬化治疗药物）、抗炎免疫和治疗糖尿病药物的体内外模型及方法，开展新药临床前药效学评价。应用上述技术平台，近年来中心已完成了数十个新药的药效学评价和作用机理研究。

中心现有 LC/MS/MS 仪器 5 台， HPLC 仪器 4 台，以及细胞培养室、动物实验室、生物样品处理室等。目前的主要研究领域包括：
利用细胞模型研究药物的吸收；
利用肝微粒体快速检测化合物的代谢稳定性；
药物代谢酶的诱导和抑制研究；
利用重组酶、对照物质生物合成与化学合成研究药物代谢途径；
LC/MS/MS 分析方法的建立与确证；
化合物动物药代动力学快速评价；
化学药物开发阶段非临床药代动力学评价；
化学药物临床前毒代动力学研究；
化学药物制剂临床药代动力学研究和生物等效性评价；
临床药物代谢个体差异分析与遗传学机理研究。

近年来承担的科研课题包括国家自然科学基金、国家 863 课题、国家 973 课题、中国科学院知识创新工程，以及上海市科委研发公共服务平台“上海药物代谢研究中心”建设项目。为国内外制药企业和研究院所提供技术服务，完成一类新药临床前药代动力学研究 20 余项，建立了 200 余种药物及代谢产物的生物样品分析方法，并完成临床药代动力学及制剂生物等效性评价。

药物安全评价中心通过了国家食品药品监督管理局组织的 GLP 认证以及挪威认证公司进行的 ISO 9001 ∶ 2000 质量管理体系认证，建立了符合国际标准的药物安全评价研究体系，为判断新药能否进入人体的临床试验和最终能否上市提供可靠的安全性实验依据。中心的主要功能为：提供药物安全评价服务、提供药物安全评价技术平台和咨询服务、建立各种药物安全评价模型、研究药物安全评价技术和方法、开展毒性机理研究。

中心可承担的安全性试验包括：单次给药毒性试验、多次给药毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌毒性试验、局部毒性试验、免疫原毒性试验、安全性药理试验和毒代动力学试验。其研究技术包括毒理学、病理组织学诊断、免疫组织化学、生物化学、分子生物学、细胞生物学、图像定量分析、心血管系统遥测、激光捕获显微切割以及激光扫描共聚焦等技术。中心还重点加强了安全评价工作中的关键技术—毒性病理学检测技术，并已成功建立系统的、符合国际规范的毒性病理学检测体系，在该项技术方面形成优势。中心还与瑞士 Actelion （爱泰隆）公司合作，成立了我国第一个 Telemetry 实验室，建立了能在动物清醒状态下测量药物对动物呼吸、心血管等系统影响的安全药理遥测实验体系（ Telemetry ）。迄今为止，中心已与多家跨国制药公司建立了良好的合作关系。中心在承担安全性评价工作的同时，还瞄准毒理学领域的前沿课题开展研究工作，研究内容涉及快速毒性评价体系的建立，具有潜在毒性化合物的探测以及毒物作用机理的分析等。

药物释放系统研究中心主要开 展高起点和前瞻性的药物释放系统研究，具体包括：新型基因非病毒载体及其导入系统；纳米药物与纳米载药系统；口服吸收转运载体系统与粘膜给药系统；高技术含量的缓控释药技术和脉冲自调控释药技术；缓控释制剂药物动力学数学模型与中药多组分给药系统评价技术；生物技术类药物的新型给药系统；制剂技术对创新药物研究的早期介入和在研发阶段积极进行剂型与给药系统的优化设计；利用现代药剂学的技术和方法，开展中药新剂型与新技术的研究，对有效成分明确，有一定药动学研究基础的中药，进行中药控缓释制剂的研究和新给药系统设计。

由上海市科委、中科院上海生命科学研究院、中科院上海药物研究所、上海中医药大学等于 2004 年共同组建了“上海中药现代化研究中心”，旨在聚集上海市从事中药现代化研究的各方面优势力量，应用现代生物医学领域研究成果，特别是人类基因组和蛋白组计划以及系统生物学领域的新技术和手段，研究祖国的传统中药，加速中药现代化进程，构筑上海市中药创新平台体系，推进上海市中药产业的发展，为实现中药现代化和国际化奠定坚实基础，为上海乃至全国现代中药产业的跨越式发展做出重大贡献。

中心现有人员 62 人，其中博士生导师 3 人，包括一位首席科学家和两位 PI ，博士 9 人，博、硕士研究生 30 余人，专业涉及中药化学、制剂学、药物分析、药理学、细胞生物学、生物信息学等学科领域。主要从事中药（复方）的药效物质基础研究，中药复方体内药代过程研究，中药复方治疗作用的分子机理研究以及创新中药研究。中心现有实验室面积 2500 多平方米，是上海中医药创新平台和基地之一。拥有液 - 质联用仪、高效液相色谱仪、蒸发光散射检测器、蛋白质双相电泳系统、紫外分光光度仪、酶标仪、 ADI 血流仪、荧光显微镜等价值 1000 余万元的先进仪器设备。中心的目标是力争成为辐射上海市乃至全国中药研究、生产单位的中药现代化创新平台和基地，并努力成为中药走向国际和进行国际交流与合作的重要窗口和枢纽。 

吗啡在人脑内的镇痛作用部位：邹冈院士在国际上率先发现吗啡在人脑内的镇痛作用部位，这一成就被国际学术界誉为吗啡作用机理研究的里程碑。

抗疟药蒿甲醚：我国第一个被国际公认的首创新药——抗疟药蒿甲醚，被世界卫生组织列为治疗凶险型疟疾和脑型疟疾的首选药品，1995年列入世界药典，现已出口到全球几十个国家。 

丹参多酚酸盐：治疗冠心病、心绞痛的现代中药——丹参多酚酸盐及其注射用丹参多酚酸盐，于2005年5月25日经国家SFDA批准获取新药证书和生产批文。该药属中药二类，其相关技术已获中国专利和美国专利的授权，是一项拥有自主知识产权的现代化中药新药。丹参多酚酸盐及其注射用丹参多酚酸盐的研发成功，既是上海药物研究所自开展知识创新工程以来新药研究取得的突破性成果，也是我国近年来中药现代化取得的一项可喜的重要成果，为中成药的现代化提供了成功的范例。

抗肿瘤新药Sobuzoxan：是由上海药物研究所独立设计合成，并与日本全药株式会社合作，共同研发成功的药物。1994年该药被日本厚生省批准上市，对人体T细胞白血病有较好疗效，是该年全球创制的48个新化学实体药之一。

医用螯合剂二巯基丁二酸：是世界公认的金属中毒有效解毒药，该药是我国第一个被美国（强生公司）仿制、经FDA批准上市的药物，用于治疗儿童铅中毒。

抗早老性痴呆药物石杉碱甲：该药是从我国特有植物千层塔中提取的一种生物碱，其治疗和安全性均好于上世纪90年代以来，在美国上市的抗老年痴呆药物，受到国际上的高度重视。近年来药物所科研人员又合成了其新衍生物——希普林，其具有疗效高，血药浓度持续时间长，毒性低的特征，现已在法国等国家的35家医院进行Ⅱ期临床试验，有望在未来2-3年中成为我国打入国际医药主流市场的我国科学家自行研制的具有自主知识产权的新药。