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NMDA受体

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NMDA受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor)即为N-甲基-D-天冬氨酸受体,是离子型谷氨酸受体的一个亚型,

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分子结构复杂,药理学性质独特,不仅在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用,如调节神经元的存活,调节神经元的树突、轴突结构发育及参与突触可塑性的形成等。而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用,有资料表明NMDA受体是学习和记忆过程中一类至关重要的受体。  通透K+,Na+,Ca2+,因此反转电位:0mV

 

 

 

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图 1 NMDA受体的配体结合位点。多数NMDA受体是一个四聚体,它由两个NRI亚单位和两个NR2亚单位以二聚体的二聚体组合方式构成。图中仅显示一个 NRl/NR2组成的异二聚体。每个亚单位的细胞外区域有两个突出部分,ePN末端和激动剂结合区,亚单位的聚合既在激动剂结合区也在N末端。NR2亚单位上有与谷氨酸结合的激动剂结合位点,NRl亚单位上有与甘氨酸或丝氨酸结合的激动剂结合位点。空心箭头指示竞争性激动剂或拮抗剂的结合部位,实心箭头指示变构调质(如锌离子)的调节位点.离子通道可被不同的通道阻滞剂所阻滞,如内源性镁离子、MK-801、美金刚及氯胺酮,它们均为非竞争性拮抗剂。细箭头指示有争议的调节位点。目前己知的具有亚型选择性的NMDA受体拮抗剂是结合于NR2亚单位N末端的锌离子(它以纳摩尔浓度作用于含有NR2A亚单位的 NMDA受体)以及苄哌酚醇类物质(选择性阻断含有NR2B亚单位的NMDA受体)

引用论文

D-Ser-NMDA受体的一种新的调控因子 陈福俊陈福俊,何德富,周绍慈(华东师范大学上海市脑功能基因组学重点实验室,上海 200062)摘要:最近研究证实哺乳动物神经系统中存在内源性的D-Ser。这种内源性D-Ser在神经系统中的分布与NMDA受体的分布相平行,进一步的研究表明,D-Ser由突触旁星形胶质细胞产生,而作用于突触后NMDA受体上的Gly结合位点,对NMDA受体的功能进行调控。本文将综述D-Ser在神经系统中的分布、合成及其生理机能。

NMDA受体(N-methyl-D-aspartate receptor)是中枢神经系统内一类重要的兴奋性氨基酸(excitatory aminoacid, EAA)受体。NMDA受体不仅在神经系统发育过程中发挥着重要的生理作用,如可调节神经元的存活,调节神经元树突、轴突结构发育及参与突触可塑性的形成等;在神经元回路的形成中NMDA受体亦起着关键作用,有资料表明NMDA受体是学习与记忆过程中一类至关重要的受体[1]。NMDA受体受多种因子的调控,而最近发现了NMDA受体的一种特别的调控因子——D型丝氨酸(D-Serine,D-Ser)[2]。D-Ser这种新的神经调质的发现引起了神经科学界极大关注,本文将综述这方面的最新进展。

自然界中存在的氨基酸绝大多数都有两种构型:L型和D型。构成生物体中蛋白质的氨基酸通常都为L型,在细菌和无脊椎动物体内曾发现有内源性的D型氨基酸[3],而对于哺乳动物体内存在D型氨基酸的事实,过去普遍把它归结于食物来源或肠内的细菌所产生[3,4]。早期研究认为,哺乳动物体内不能产生D型氨基酸,因为氨基酸消旋酶只发现在细菌和昆虫体内,而在哺乳动物体内还未分离纯化出这种酶。然而最近的研究报告表明在哺乳动物神经系统中存在自由D-Ser和D-天冬氨酸(D-aspartate, D-Asp)[5,6];另有研究报告报道,大鼠额叶和顶叶皮层突触体中的磷酸丝氨酸磷酸化酶(phosphoserine phosphatase)可水解L-磷酸丝氨酸(L-phosphoserine),最终生成L-Ser和D-Ser[7]。因而这类D型氨基酸在神经系统中的生理作用,很自然地引起了神经科学工作者的广泛关注。下面将重点阐述D-Ser在神经系统中的分布、合成及生理机能。

自有报道说在哺乳动物中枢神经系统中存在自由的D型氨基酸以来,许多科学家便把注意力转向这类不参与构成生物体内蛋白质的氨基酸上来。采用对D-Ser具有高度选择性的抗体,利用免疫组化的方法研究发现,D-Ser主要存在于哺乳动物脑内灰质区中的Ⅱ型星形胶质细胞内,这种胶质细胞多位于突触旁边[2,8]。D-Ser分布的主要脑区为前额叶皮层和纹状体,小脑中也有微量分布[9]。令人感兴趣的是,在哺乳动物中,NMDA受体分布密度最高的是海马的CA1区、CA3区和齿状回,大脑皮层区的前脑皮层、前扣带区和梨状皮层,此外,在纹状体、丘脑、小脑颗粒细胞层也有较多分布[10]。在D-Ser存在的脑区中,往往存在着大量的NMDA受体,二者的分布存在着一种平行关系。 NMDA受体是一种独特的双重门控通道(doubly gated channel),它既受膜电位控制也受其它神经递质控制。NMDA受体被激活后,主要对Ca2+有通透性,介导持续、缓慢的去极化过程。在突触传递过程中,NMDA受体的激活需要非NMDA受体的参与,其中主要是AMPA受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptor)的参与。当刺激达到一定强度时,突触前膜释放的谷氨酸作用于AMPA受体,通过AMPA受体通道的离子流增强,使得邻近NMDA受体的突触后膜局部去极化,进而导致NMDA受体通道Mg2+阻断的释放,这时谷氨酸与NMDA受体的结合便可使通道打开。此外当有甘氨酸结合到甘氨酸结合位点时,通过变构调控可以大大增强谷氨酸作用于NMDA受体后所产生的效应,另外多聚胺可增强谷氨酸对NMDA受体的作用,而Zn2+却可以抑制多聚胺的这种作用。可见,NMDA受体的激活受多种因子的调控。 D-Ser与NMDA受体的共分布现象,促使科学家进一步对二者的功能联系进行研究。

最近的研究发现D-Ser是NMDA受体的一种新的独特的调质。Ascher等人研究发现,在用快速灌流制备的神经标本中,NMDA受体的活性会暂时丧失,但这种活性的暂时丧失可为甘氨酸所逆转[11]。进一步的研究表明NMDA受体上存在Gly结合位点,而NMDA受体的活化需要Gly位点的共激活[7]。但让人不解的是,在中枢神经系统中Gly的浓度在前脑是最低的,而前脑中NMDA受体的含量却很高;相反在脊髓和后脑中Gly的含量最高,但在这些区域Gly却发挥着一种抑制性神经递质的作用。有研究报告显示在NMDA受体分布的灰质脑区中,D-Ser的含量约为Gly的3倍[12-14],在前额叶皮层,胞外D-Ser的量与Gly相当,在纹状体D-Ser的含量约是Gly的2倍[10]。另外的研究证实,施加外源性的D-Ser可以增强NMDA受体调节的神经传递作用。此外采用放射性同位素3H标记D-Ser研究发现,D-Ser选择性结合于Gly结合位点[15]。大量实验结果表明,D-Ser对NMDA受体似乎与Gly有着类似的作用,D-Ser也是NMDA受体上Gly位点的一种内源性配基。进一步的研究则惊人的发现D-Ser是由突触旁星型胶质细胞产生而作用于突触后神经元上NMDA受体的。如Fig. 1所示,当突触前膜兴奋时,释放兴奋性氨基酸递质谷氨酸到突触间隙,其中一部分Glu作用于突触后膜上的NMDA受体,另一部分则扩散到了邻近的星形胶质细胞,作用于其上的非NMDA受体,后者的激活导致贮存于胞浆中的D-Ser由星形胶质细胞释放出,然后结合于突触后膜上的NMDA受体[16],从而与Glu共同作用,激活NMDA受体。

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