溶血-尿毒症综合征

中文名：溶血-尿毒症综合征
英文名：haemolytic-uraemicsyndrome
别　名：微血管病性溶血性贫血；溶血尿毒综合征；microangiopathichemolyticanemia；hemolyticanemia,microangiopathic

Gasser(1955)首先报道5例儿童发生溶血性贫血急性肾功能不全和血小板减少等综合表现以后对这种具有三联综合征者称为溶血-尿毒症综合征(haemolytic-uraemicsyndromeHUS)，也有人称其为微血管病性溶血性贫血(microangiopathichemolyticanemia)。典型的HUS系一种伴有红细胞形态异常临床以溶血性贫血血小板减少急性肾衰竭为特征的综合征婴幼儿多见是儿童急性肾功能衰竭的主要原因之一也见于成人。若不及早诊治，常可危及生命

本病几乎发生于世界各地，包括我国在阿根廷印度、法国及美国等地为常见病，英国发病率为0.2～4.0/10万儿童，美国为0.2～3.4/10万儿童阿根廷最高为22/10万儿童，且有增高趋势日本近5年发病率增高了4倍本病以婴幼儿为主，发病急，病情重，病死率为0～5%个别报告达10%～30%，在存活者中半数有轻重不等的肾功能损害，部分发展为慢性肾功能衰竭(CRF)，Lagomarsimo等1999年报道，血管性肾病变占CRF中10%而其中74%为HUS在某些国家HUS已成为肾透析及移植的第2位原因。HUS发病年龄为7天～65岁，在成人及小儿均可见，但主要见于小儿特别是婴儿期。近年来HUS有增多趋势，在发达国家尤为明显

HUS病因至今不明，细菌病毒和立克体感染后均可发生。目前已知多种因素与HUS的发生有关(表1)

1.遗传因素HUS通过常染色体隐性或常染色体显性遗传方式遗传，常染色体隐性遗传在同一家族的兄弟姐妹间发病间期可达1年以上，儿童受累机会高于新生儿及成人预后较差死亡率接近65%。大多数常染色体显性遗传HUS患者为成人发病，可反复发作预后较差
2.感染
(1)细菌：分泌Shiga毒素的大肠埃希杆菌感染导致Shiga毒素相关性HUS(Shigatoxinas-sociatedHUSStxHUS)占75%是最常见的类型。分泌Stx的大肠埃希杆菌(STEC)可分泌Stx1Stx2及其衍生物。志贺痢疾杆菌沙门菌、假单胞菌属感染也与HUS发病有关。肺炎链球菌等细菌能使红细胞表面的T-F抗原与自身的T-F抗体反应，造成血细胞凝集而诱发HUS
(2)病毒：现已分离出多种可能与本病相关的病毒某些病毒感染后HUS的发病率高常见者为柯萨奇病毒ECHO病毒流感病毒EB病毒黏液病毒、虫媒病毒水痘病毒、传染性单核细胞增多症病毒等。
(3)其他：立克次体和支原体感染与HUS有关也有报道。
3.癌症伴随HUS某些肿瘤如胃癌、前列腺癌。在用丝裂霉素C治疗腺癌时尤易发生发生率为4%，一般用药6～12个月后发病，常伴有急性呼吸窘迫综合征预后差，病死率高达70%。此外长春碱、顺铂、博来霉素5-氟尿嘧啶、争光霉素等均可诱发HUS。
4.药物或某些化学物质除一些抗肿瘤药物外，避孕药或其他含雌激素的药物、青霉素氨苄西林免疫抑制剂、环孢素奎宁、可卡因等可诱发HUS食用了变质的食物，食物内某种毒素可直接或间接造成内皮细胞损伤
5.其他因素成人HUS也常见于急进性高血压、风湿性疾病、骨髓移植或肾移植后、内分泌代谢异常如前列环素不足、α-生育酚不足维生素B12代谢异常等均可为本病的诱发因素

1.血管内皮损伤致肾内微血管性溶血及血管内凝血　血管内皮损伤是所有HUS发病机制的中心环节也是始动环节。内皮细胞损伤可通过炎症和非炎症两条途径STEC来源的脂多糖(LPS)可激活白细胞激活中性粒细胞释放TNFαIL-1、内弹力酶及氧自由基，刺激细胞因子TNFαIL-1的合成LPS和细胞因子具有协同作用，可损伤内皮细胞。TNFα或LPS均可刺激接触Stx的内皮细胞凋亡，引起血管内皮细胞损伤各种原因所致肾脏毛细血管内皮细胞的损伤引起纤维蛋白沉积。内皮细胞损伤表现为细胞肿胀脱落内皮细胞损伤后，基底膜暴露，激活血小板和导致局部血管内血栓形成。一方面因为红细胞及血小板受到机械性损伤，造成微血管病性溶血性贫血和血小板减少。另一方面由于微血管病和内皮细胞的肿胀在受损部位血小板黏附、聚集形成血栓引起肾内微血管的血栓栓塞导致肾小球滤过率急剧下降。重症可发生肾皮质坏死最终发生急性肾功能衰竭。
2.Stx对肾小管上皮细胞的损伤作用产生Stx的大肠埃希杆菌感染后Stx进入血循环，与肾内皮细胞糖脂受体糖鞘脂受体结合抑制内皮细胞蛋白合成，引起细胞坏死或凋亡急性小管间质损伤可导致急性肾功能衰竭
3.细菌毒素与神经氨酸酶直接损伤上皮细胞细菌内毒素可使细胞因子释放介导内皮细胞损伤，激活巨噬细胞使活性氧化代谢产物增加，激活中性粒细胞，增加细胞表面受体表达，促进白细胞聚集，致中性粒细胞介导的细胞损伤此外还能激活补体与血小板活化因子而参与发病。
神经氨酸酶为一种有害因子，可损伤肾小球毛细血管内皮细胞而致病。肺炎双球菌也能产生此酶。
4.血凝及纤溶异常HUS时血栓素(TXA2)与血小板活化因子(PAF)等和前列环素(PGI2)之间的平衡遭破坏HUS时受损的血管内皮细胞不能产生PGI2，内皮细胞产生PGI2的促进因子亦减少，PGI2降解加速消耗增加PGI2减少使血小板聚积、粘连作用加强，有利于血小板在受损的肾小球毛细血管壁沉积而发病肾脏产生的PAF可促使血小板持续活化和血小板在肾小球毛细血管内沉积促使血小板聚集与形成血栓，导致肾功能急剧恶化。血管内皮产生的纤维蛋白溶酶原活化因子减少，也容易形成血栓血管内皮产生的巨大分子血管性血友病因子(VWF)多聚体促进血小板与受伤的血管壁黏附，促进血栓形成。
近来经研究认为下述因素最终导致凝血功能亢进血小板黏附和聚集功能增强而纤溶活性低下：
(1)炎症介质：特别是TNFαIL-6、IL-8参与内皮细胞损伤及活化
(2)血小板及凝血过程的激活。
(3)内皮细胞PGI产生减少
(4)内皮细胞内皮素-内皮舒张因子失平衡
(5)脂质过氧化物。
(6)循环免疫复合物及抗内皮细胞抗体
5.免疫机制HUS的发病可能与免疫有关HUS发病前大部分病例有呼吸道或胃肠道感染符合抗原-抗体反应的发病过程部分患者于发病初期有IgAIgM升高，C3下降肾组织免疫荧光检查可见IgM、C3C1q备解素及纤维蛋白原的沉积。
6.妊娠易致HUS的机制孕妇血循环中的纤维蛋白原、第ⅤⅦ、Ⅷ凝血因子均有不同程度的升高同时纤溶能力降低，妊娠的某些合并症(流产、胎盘早剥子痫等)由于胎盘释放出的凝血致活酶(thromboplastin)可导致凝血机制活化，更易促发孕妇在原有的高凝状态下血管内凝血，在肾内形成微血栓而致病。

HUS在任何年龄均可罹病，但主要发生在幼儿及儿童性别无明显差异，但成人以女性为多。可能与妊娠易发生HUS有关农村较城市多见通常呈散发性，一年四季均有发病，但以晚春及初夏为高峰病情轻重不一，且有不同的变异性。
1.前驱症状典型者有前驱症状以胃肠症状为主要表现，如食欲不振呕吐腹泻、腹痛伴中等度发热少数有严重血便1/3小儿有上呼吸道感染症状此期一般1～7天，然后经过1～5天无症状期进入急性期
2.急性期表现急性期典型所见是溶血性贫血、血小板减少和急性肾功能衰竭
(1)溶血性贫血：溶血性贫血表现为短期内血色素明显减少贫血的程度与急性肾衰的严重程度不一致小儿表现为面色苍白，黄疸一般不明显或仅面部呈柠檬黄色病初2周内可屡有溶血危象发作，于数小时内血红蛋白即可下降30～50g/L。检查末梢血象白细胞及网织红细胞增高血涂片可见异形红细胞及红细胞碎片，红细胞可呈三角形、盔甲型、芒刺型血非结合胆红素升高。红细胞寿命缩短，平均为3天。贫血持续1～3周后逐渐恢复。
(2)血小板减少：90%患者有血小板减少主要由于外周破坏增加所致，血小板存活时间由正常的7～10天缩短为1.5～5天。血小板减少一般持续7～14天，少数恢复较慢。由于血小板减少而有出血倾向表现为鼻出血牙龈出血、皮肤瘀点或小血肿呕血、便血咯血眼底出血甚至脑出血
(3)急性肾功能衰竭：肾损害导致轻重不一的急性肾功能衰竭轻者仅暂时性尿量减少轻度肾功能减退有时称为实验室性溶血尿毒综合征重者呈少尿型，少尿可持续2天～8周尿检查有蛋白、红、白细胞及管型。与此同时出现其他急性肾衰的症状如氮质血症高钾血症代谢性酸中毒、高血容量、高血压等。由于溶血大量红细胞破坏释出尿酸，故易出现高尿酸血症。一部分病例由于严重贫血少尿、高血压、电解质紊乱等而诱发充血性心力衰竭、心律失常、心跳骤停而致死。HUS慢性肾功能衰竭的发生率为10%～40%，需长期透析治疗以维持生命
(4)神经系统症状：HUS可累及中枢神经系统，部分患者有程度不一的神经精神症状，如头痛嗜睡易激惹肌震颤、惊厥、甚至昏迷。部分病例遗留神经系统后遗症如行为异常学习困难，严重智力减退甚至癫痫发作。
(5)其他表现：侵犯心脏者由于心肌内微血管血栓导致心肌坏死引起心力衰竭、心律失常，重者发生猝死。肺内微血管血栓可导致胸闷咯血肺功能不全等表现。
3.变异型HUS
(1)家族性HUS：家族性病例发病除遗传因素外，可能共同遭受环境中致病因子而发病
(2)复发或反复性HUS：复发时很少有典型的前驱症状。成年妇女的复发常发生在孕期病死率高达30%。
(3)产后型HUS：多有流感样征群吐泻或尿路感染等症状病情重者预后差。

主要并发神经系统和心血管系统的严重病变，如行为异常智力低下癫痫发作高血压、心肌坏死心衰猝死以及共济失调抽搐偏瘫、肝胰损害、肾功能衰竭等

传统的HUS诊断主要依据临床，即存在微血管性溶血性贫血血小板减少及肾脏损害(血尿、蛋白尿及肾功能不全)即可诊断为HUS。但事实上临床所见HUS变化多、表现不一。文献报道许多HUS的临床表现不典型，如贫血及血小板减少可很轻微甚至不出现也可无肾脏病变临床表现。因此，对HUS的诊断应从HUS的基本病理改变及病理生理角度去认识而出现肾脏病改变对HUS的诊断具有决定性的作用。HUS的主要诊断依据是：
1.严重溶血性贫血的依据
2.血小板减少
3.急性肾功能衰竭有蛋白尿、红、白细胞及管型尿等尿检异常
4.血涂片有异形红细胞及红细胞碎片凝血异常，凝血酶时间延长，FDP增高
5.肾活检证实为肾脏微血管病、微血管栓塞
以上各项均有助于HUS的诊断

应注意与中毒性或缺血性急性肾小管坏死鉴别。儿童与青少年应与过敏性紫癜肾炎鉴别育龄女性应与狼疮性肾炎鉴别HUS伴有发热及中枢神经系统症状者注意与血栓性血小板减少性紫癜(TTP)相鉴别二者临床上均有微血管性溶血性贫血、血小板减少和肾功能减退病理上均有微栓塞但HUS主要发生于小儿特别是婴幼儿微血管病变主要累及肾脏；TTP常侵犯成人，病变以中枢神经系统受累为主。但两病可有重叠也有人认为属同一种疾病的不同表现，统列入血栓性微血管病(TMA)毋需作进一步鉴别。

1.严重的溶血性贫血在数天～数周内可发生反复的溶血，网织红细胞增加髓母红细胞增加。亲血色蛋白减少
2.Coombs试验多为阴性，红细胞酶活性正常。
3.末梢血涂片可见到怪异形状红细胞盔形细胞和破碎的红细胞
4.血小板减少常见持续数天至数周
5.其他
(1)凝血酶原时间：部分患者凝血活酶时间正常或轻度缩短Ⅴ、Ⅷ因子正常或稍增加；纤维蛋白裂解产物增加ATⅢ可减少。
(2)血清C3C4和CH50可下降：C3可沉积在某些病人的肾小球内；血清IgG浓度开始下降，而IgA和IgM增加；在肾小球系膜区常检出IgM沉积物。纤维蛋白原沉积常见。
(3)尿液检查：可见蛋白尿、血尿和管型尿和BUN增加
(4)电解质紊乱包括血清钠、碳酸氢盐和钙下降血钾可高或低。血清胆固醇、三酸甘油酯和磷可增加

1.肾组织学检查HUS的基本病理改变是血栓性微血管病变。肾脏是HUS的主要受累器官肾组织学检查可见肾脏呈微血管病变，可累及肾小球及肾间质动脉肾小球主要病变表现为内皮细胞肿胀，内皮下间隙扩大导致毛细血管壁增厚，管腔变窄在内皮下可见纤维蛋白及脂质沉积毛细血管腔内可见红细胞血小板及微血栓系膜区增宽系膜细胞溶解或呈泡沫样细胞。部分病例可出现新月体及襻坏死。严重者小动脉受累肾皮质坏死。病变肾小球可呈灶性分布。此外肾小球可表现有缺血征象肾小球GBM增厚、皱缩，肾小球襻塌陷包囊增厚肾间质微动脉及小动脉内皮细胞增生内膜肿胀管壁坏死管腔变窄有些腔内可见血栓。肾小管间质病变常为中重度有的出现肾小管坏死病程晚期可见小动脉纤维增生最终导致肾小动脉及肾小球硬化玻璃样变、肾小球荒废、肾小管萎缩及间质纤维化(图1)。

免疫荧光检查绝大多数微血栓内可见纤维蛋白，动脉壁上可有IgMC3C1q及备解素沉积电镜示肾小球肿胀的内皮细胞可从GBM剥脱沿内皮细胞侧可见新形成的薄层基底膜，内皮下存在细胞颗粒状电子疏松物质，毛细血管腔变窄可见含脂肪滴的泡沫细胞。系膜基质水肿甚至溶解
肾小球及动脉受损的程度及范围可因不同的病因、病情、病期及发病年龄而各异。有学者将HUS的肾脏病变分为3种类型：
1.肾小球损伤为主。
2.血管损伤为主。
3.肾皮质坏死
这三种病变也可互相重叠在同一病例肾小球病变可与严重动脉病变同时存在。儿童患者病变以肾小球为主血管病变轻微，偶可见内皮下间隙增宽成人HUS动脉病变较明显因此预后不如儿童
HUS除肾受累外还可累及中枢神经系统胃肠道肺、心脏及其他器官也会发生微血管栓塞及坏死性病变
2.常规B超、X线、CT等检查

? >C3
? >C4
? >CH50
? >Coombs试验
? >免疫球蛋白A
? >免疫球蛋白G
? >免疫球蛋白M
? >尿氮
? >总胆固醇
? >甘油
? >纤维蛋白原
? >蕲蛇酶时间
? >血小板
? >钠

对于HUS目前尚无特效治疗但加强护理积极防治感染补充营养及时有效处理急性肾功能衰竭，积极针对血栓性微血管病的治疗已使本病预后大为改观。
1.一般治疗加强临床护理积极防治感染，注意补充营养对症支持治疗应充分重视水电解质代谢紊乱的处理。患者由于腹泻、呕吐腹水，应注意补液治疗，如有少尿，补液量应限于不显性失水量加尿量由于HUS患者存在高分解状态所以应重视加强营养支持避免负氮平衡，宜注意补充碳水化合物和必需氨基酸制剂。HUS时高血压常见，应积极控制。高血压除高血容量因素外，还可能有高肾素因素存在除常规降压治疗外对顽固性严重高血压可使用硝普钠β受体阻滞药和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)有较好效果，但使用ACEI时部分患者可发生高钾血症，此时可改用血管紧张素Ⅱ受体拮抗药惊厥可静脉使用安定或苯妥英钠，除非癫痫或大脑梗死反复发作一般不主张长期使用抗惊厥药物
2.针对急性肾功能衰竭的治疗少尿、高钾血症、容量负荷过重或严重的酸中毒HUS患者行透析治疗。目前大多数观点认为HUS透析指征放宽，因为新的血液净化方式如血浆置换、连续性肾脏替代治疗(CRRT)、持续性动静脉血液滤过(CAVH)和持续性动动脉血液滤过(CAAH)或血液透析，还可清除炎症介质，如TNF、IL-1等。凡少尿、无尿超过2天，血尿素氮及肌酐迅速升高严重代谢性酸中毒、血钾＞6mmol/L水钠潴留保守治疗无效者均应尽早开始透析治疗透析治疗首选腹膜透析其能避免全身肝素化使出血加重，对血流动力学、心血管系统影响小，特别适宜于小儿及婴幼儿
3.针对血栓性微血管病治疗
(1)输新鲜冰冻血浆及输血：输注新鲜冰冻血浆可补充血浆中缺乏的抑制血小板聚集因子，及对PGI2、抗氧化物和抗凝血酶Ⅲ的刺激因子使病情改善初始剂量为30～40ml/(kg?d)以后改为15～20ml/(kg?d)直至血小板数升高达正常，溶血现象停止严重贫血者输新鲜血有助于纠正贫血改善症状。应避免输血小板，因为输血小板更加促进广泛的微血栓形成，可使病情恶化。
(2)血浆置换：上述治疗无效者可考虑做血浆置换疗法，以去除血浆中合成PGI2的抑制物炎症介质、细胞因子等。其适应证是：
①成人患者。
②非典型的儿童患者
③典型的儿童患者中有神经系统症状有严重的器官损害、进入无尿期者。
每次置换血浆2000～4000ml或50ml/kg，开始时每天置换1次3次或4次后改为隔天1次或每周2次如配合输注新鲜冰冻血浆1次/d连用2～10次病情缓解率可达87%。
(3)抗凝及抗血小板凝集药物的应用：有报道用肝素及双嘧达莫阿司匹林等治疗，可使血浆中纤维蛋白降解产物降至正常，血小板计数恢复正常，肾病变减轻，对反复发病者仍有一定疗效。目前多数人认为就诊时患者已过早期高凝状态，肝素还拮抗PGI2的合成用后有出血危险多不主张应用肝素治疗
(4)依前列醇(PGI2)输注：用于HUS早期，未出现少尿或无尿时病程晚期因血管病变严重难以获效
(5)糖皮质激素：有人认为疾病早期应用，对控制溶血及增加血小板或许有益，因其有促凝作用应在肝素化基础上应用。
(6)大剂量维生素E：维生素E可清除氧自由基，抑制脂质过氧化反应，可对抗活性氧化代谢产物的损伤抑制血小板的聚集，用量较大，为1000mg/(m2?d)。
4.肾切除与肾移植上述诸多治疗方法失败后尤其是已进入慢性肾衰者可考虑肾切除与肾移植但须强调肾移植后有可能HUS会复发

30年前HUS病死率高达50%以上近年来已下降至5%～10%病死率下降的因素早期发现轻症病例，早期诊断和正确有效的综合治疗特别是与开展了血液净化技术和腹膜透析治疗有关但目前HUS仍为急性肾功能衰竭中预后最差者随访5年，80%HUS患者发展为慢性肾功能衰竭预后不良的因素有：家族性发病且反复发作者、显性遗传的病例年龄＜2岁、无尿＞72h、有高血压、中枢神经系统受累肾损害严重贫血严重需多次输血腹膜透析不及时且伴有感染者组织学上有广泛肾皮质坏死和(或)小动脉病变者，都易发展为终末期肾衰。

本病为多病因引发的疾病对遗传因素所致的HUS无有效预防措施对其它原因引发本病者，要积极治疗原发病，或避免肾毒性药物的应用，以预防HUS的发生和进行性加重。