非功能化

核心定义

非功能化 是指基因复制后，其中一个拷贝因积累失活突变（如无义突变、移码突变、启动子缺失等）而完全丧失其原始功能，变成一个不产生功能蛋白的假基因的进化过程。这是基因复制后最常见的命运。

核心过程（四步模型）

1. 基因复制：产生两个最初功能相同的拷贝（基因A 和 基因A'）。

2. 功能冗余与选择放松：由于原始拷贝（基因A）已能满足生物体的功能需求，多余的拷贝（基因A’）面临的选择压力大大降低或完全消失。

3. 积累失活突变：在缺乏自然选择“修剪”的情况下，基因A’ 以中性或近乎中性的速率随机积累各种破坏性突变。这些突变可能使其：

   • 编码区：提前出现终止密码子（无义突变）、阅读框移位（移码突变）、关键氨基酸改变。

   • 调控区：失去启动子或增强子，导致无法转录。

   • 剪接信号：丢失正确的剪接位点。

4. 功能丧失与假基因固定：当关键失活突变累积到一定程度时，该拷贝彻底失去产生有功能RNA或蛋白质的能力，成为一个进化上的“遗迹”——假基因。它通常会在后续进化中因持续的突变积累而逐渐退化、序列破碎化，甚至被从基因组中删除。

经典例子

• 嗅觉受体基因家族：人类基因组有约400个功能性嗅觉受体基因，但假基因的数量（约600个）甚至超过了功能基因。这反映了在灵长类进化史上，随着对嗅觉依赖性的降低，大量冗余的嗅觉受体拷贝通过非功能化被“关闭”。

• 免疫球蛋白假基因：在免疫球蛋白基因簇中，存在许多假基因，它们可能是在基因重排和多样性产生过程中产生的失效拷贝。

• 维生素C合成：大多数哺乳动物能自身合成维生素C（通过GULO基因）。但在灵长类（包括人类）和豚鼠的祖先中，GULO基因发生了失活突变并假基因化，导致我们必须从食物中摄取维生素C。这是一个在关键代谢通路上发生非功能化的著名案例。

与其他基因命运模型的对比

关键区别：非功能化的最终产物是彻底无功能的遗传序列；而新功能化和亚功能化都保留了（或产生了新的）生物学功能。

重要意义与影响

1. 基因组演化的主要动力：非功能化是导致不同物种间基因含量差异的重要原因，也是“基因丢失” 的一种形式。它塑造了基因组的动态变化。

2. 基因组中的“化石”记录：假基因是进化历史的见证。通过比较假基因序列与现存的功能基因，可以推断基因失活发生的时间，并追溯祖先的基因功能。

3. 提供中性进化与分子钟的证据：由于假基因不受选择压力，其突变率接近中性，是研究分子进化速率和机制的理想模型。

4. 有时具有调控功能：近年研究发现，部分假基因可能通过产生非编码RNA、竞争性结合miRNA或转录因子等方式，间接调控其同源功能基因或其他基因的表达。这被称为“假基因的再功能化”，但这不是其蛋白质编码功能的恢复。

5. 解释物种特异性缺陷：如前所述，人类维生素C合成能力的丧失，正是GULO基因假基因化的直接结果，这也成为了一个重要的营养学特征。

总结

非功能化是进化中的“减法”或“精简过程”。它反映了自然选择的经济性原则：在一个功能已有保障的前提下，维持多余的功能拷贝是一种资源浪费，甚至可能有害（如表达错误蛋白）。因此，这些冗余拷贝常常被“沉默”或丢弃，成为基因组中的进化遗迹。它和新功能化、亚功能化一起，共同描绘了基因复制后丰富多样的演化图景。