染色体微阵列
染色体微阵列 —— 这项技术是现代遗传学诊断领域的一场革命，已经成为一线的基因组扫描工具。
染色体微阵列概述
染色体微阵列，也称为微阵列比较基因组杂交或分子核型分析，是一种高通量、高分辨率的分子遗传学技术。它能在全基因组范围内，系统性地检测染色体是否存在微小的缺失或重复，这些异常被称为拷贝数变异。
核心理念：将传统的显微镜下观察染色体“形态地图”，升级为在分子水平上检测染色体“剂量（拷贝数）地图”。
核心原理与技术类型
CMA不依赖细胞培养和显微镜，而是基于核酸杂交原理。主要分为两大类：
1. 基于比较基因组杂交的aCGH
原理：将待测样本的DNA（用绿色荧光标记）与正常对照的DNA（用红色荧光标记）等量混合。
探针：与芯片上固定的、覆盖全基因组的成千上万个已知DNA片段（探针）进行竞争性杂交。
检测：通过扫描芯片上每个探针点的荧光信号强度比（绿/红）。
比值=1：该区域拷贝数正常。
比值>1：该区域在待测样本中存在重复。
比值<1：该区域存在缺失。
2. 基于单核苷酸多态性的SNP Array
原理：直接检测样本DNA中数十万至上百万个SNP位点的基因型。
信息维度：
拷贝数状态：通过分析荧光信号强度来判断缺失/重复。
基因型：通过分析SNP的等位基因型。
独特优势：
能检测单亲二倍体（两条染色体均来自同一亲本）。
能识别低比例嵌合体。
能判断缺失/重复片段是否来自同一亲本（是否杂合性丢失）。
工作流程
样本提取：从血液、羊水、绒毛、组织等中提取基因组DNA。无需细胞培养。
DNA处理：将DNA片段化、标记荧光。
杂交：标记的DNA与芯片上的探针杂交过夜。
扫描与分析：专用扫描仪读取芯片，生物信息学软件自动分析数据，生成全基因组拷贝数图谱。
临床解读：遗传学家结合数据库，判断检测到的CNV是致病性的、可能致病的、意义不明确的、可能良性的还是良性的。这是最关键的环节。
CMA能检测什么？（核心能力）
微缺失/微重复综合征：
检测分辨率可达kb级别，能发现传统核型分析看不见的微小异常。
例如：DiGeorge综合征（22q11.2微缺失）、Williams综合征（7q11.23微缺失）、猫叫综合征（5p微缺失）等。
染色体不平衡重排：
任何导致遗传物质剂量增加或减少的异常，包括不平衡易位、标记染色体的成分等。
基因水平的拷贝数变异：
甚至能检测到单个外显子的缺失或重复。
对于SNP array：
单亲二倍体：如Angelman综合征/Prader-Willi综合征中15q11-q13的母源/父源UPD。
近亲血缘。
低比例嵌合体（通常>5-10%）。
CMA不能检测什么？（重要局限性）
平衡性染色体重排：
如相互易位、罗伯逊易位、倒位。这些不改变基因剂量，CMA结果正常。
这是CMA最大的盲区，必须由传统核型分析来弥补。
点突变：
单个碱基的替换（如镰状细胞贫血）、小片段插入/缺失。
这需要基因测序来解决。
某些结构异常：
如环状染色体（如果无拷贝数变化可能漏检）。
表观遗传异常：
如基因印记疾病（如果未伴拷贝数变化）。
临床应用场景（已成为首选）
产前诊断：
当超声发现胎儿结构异常时，CMA的额外检出率比核型分析高约6%。
已成为侵入性产前诊断（羊穿、绒穿）的首选或一线补充检测。
儿童发育异常/智力障碍/多发畸形：
是这类患儿遗传学检查的一线工具，阳性诊断率可达15-20%。
自闭症谱系障碍：
多个权威指南推荐将CMA作为ASD的初始医学检查。
不明原因的癫痫。
不孕不育与反复流产：
检查夫妇或流产组织是否存在潜在的致病性CNV。
CMA vs. 传统核型分析：革命性对比
| 特性 | 染色体核型分析 | 染色体微阵列 |
|---|---|---|
| 视角 | 显微镜下宏观形态学 | 分子水平拷贝数检测 |
| 分辨率 | 低（~5-10 Mb） | 高（可至kb级） |
| 能检测 | 数目异常、大的结构异常、平衡性重排 | 微缺失/重复、不平衡异常、UPD（SNP array） |
| 不能检测 | 微缺失/重复、UPD、点突变 | 平衡性重排、点突变 |
| 样本要求 | 需细胞培养、分裂相 | 直接提取DNA，无需培养 |
| 检测周期 | 长（1-3周） | 短（约1-2周） |
| 自动化程度 | 低（依赖技术人员经验） | 高（自动化扫描与分析） |
| 主要输出 | 核型图（如 46, XY, t） | 拷贝数变化报告（如 arr[hg19] 16p11.2(29, 700, 887-30, 210, 790)x3 ） |
结果解读的挑战：CNV的分类
检测出的CNV需要被谨慎解读，分为五类：
致病性：与已知疾病相关（如22q11.2缺失）。
可能致病性：包含剂量敏感基因，但证据不足。
意义不明确：最常见也最棘手，需要父母溯源、功能研究等进一步分析。
可能良性 / 良性：人群多态性，通常不致病。
因此，CMA检测后常需要采集父母血样进行验证和溯源，以明确新发突变还是遗传自表型正常的父母。
总结与未来
染色体微阵列是遗传诊断从“细胞时代”迈向“分子时代”的标志性技术。
它极大地提高了对基因组剂量敏感性疾病的诊断能力，解开了许多传统核型分析无法解释的临床谜题。
当前的最佳实践是“联合诊断”：
CMA + 传统核型分析：两者优势互补（CMA查微缺失/重复，核型查平衡易位），是目前产前和儿童遗传诊断的黄金组合。
当CMA未发现异常但临床高度怀疑时，下一步是外显子组/基因组测序。
随着成本的下降，全基因组测序终将可能整合并取代CMA。但在现阶段，CMA凭借其成熟、稳定、高性价比和对CNV强大的检测能力，依然是全球临床遗传实验室不可或缺的主力舰，为数百万家庭提供了明确的诊断和遗传咨询依据。
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