神经内分泌细胞 (Neuroendocrine Cell, NEC)

概述

神经内分泌细胞是一类兼具神经元和内分泌细胞特性的特殊分化细胞。它们能够通过突触样连接接收神经信号，并将信号转化为激素分泌，直接释放肽类激素或胺类神经递质进入血液循环，以经典的内分泌、旁分泌或神经分泌方式调节生理功能。这类细胞构成了弥散性神经内分泌系统。

历史发现

• 1897年：Heidenhain首次描述肠道中的嗜铬细胞。

• 1938年：Feyrter提出"弥散性内分泌上皮器官"概念。

• 1969年：Pearse正式提出APUD细胞理论（Amine Precursor Uptake and Decarboxylation，胺前体摄取与脱羧），奠定了现代神经内分泌细胞概念的基础。

分布与类型

神经内分泌细胞广泛分布于全身多个器官系统：

主要分布部位

1. 中枢神经系统

   • 下丘脑：分泌释放激素的神经元（如分泌TRH、GnRH的神经元）

   • 垂体：尤其是腺垂体的激素分泌细胞

2. 胃肠道系统（最大的神经内分泌细胞群）

   • 胃、小肠、结肠、胰腺

   • 包括：肠嗜铬细胞、G细胞、D细胞、I细胞等

3. 呼吸系统

   • 肺和支气管中的肺神经内分泌细胞，包括小细胞癌的前体细胞

4. 其他部位

   • 甲状腺（C细胞分泌降钙素）

   • 肾上腺髓质（嗜铬细胞分泌肾上腺素）

   • 皮肤（默克尔细胞）

   • 前列腺、乳腺等

细胞亚型分类

结构与功能特征

形态学特征

1. 极性结构：具有朝向腔面的微绒毛（感受腔内环境）和基底的分泌颗粒。

2. 分泌颗粒：含有特征性的致密核心囊泡 (Dense-core Vesicles)，储存激素前体。

3. 神经元标志物：常表达突触素 (Synaptophysin)、嗜铬粒蛋白 (Chromogranin A/B/C) 等神经内分泌标志物。

功能特性

1. 感受器功能：通过腔面膜受体感受机械、化学刺激（如营养物质、pH值变化）。

2. 信号整合：整合神经输入（通过突触连接）和局部环境信号。

3. 激素分泌：以胞吐作用释放激素，作用模式包括：

   • 内分泌：进入循环系统（如胰岛素）

   • 旁分泌：作用于邻近细胞（如生长抑素）

   • 神经分泌：通过类似突触的结构释放

分子机制

• 特征性蛋白：

  • 嗜铬粒蛋白A (Chromogranin A)：分泌颗粒的主要基质蛋白，是重要的临床标志物

  • 神经元特异性烯醇化酶 (Neuron-specific Enolase, NSE)

  • 突触素 (Synaptophysin)：突触小泡膜蛋白

• 分泌机制：受细胞内钙离子浓度调控，涉及SNARE复合物等经典胞吐机制

临床意义

神经内分泌肿瘤

神经内分泌细胞是神经内分泌肿瘤 (Neuroendocrine Neoplasms, NENs) 的起源细胞，根据分化程度分为：

1. 神经内分泌瘤 (Neuroendocrine Tumors, NETs)：高分化

2. 神经内分泌癌 (Neuroendocrine Carcinomas, NECs)：低分化

常见类型：

• 胃肠胰神经内分泌肿瘤 (GEP-NETs)：最常见类型

• 小细胞肺癌 (Small Cell Lung Cancer, SCLC)：高度恶性

• 嗜铬细胞瘤 (Pheochromocytoma)：肾上腺髓质肿瘤

• 甲状腺髓样癌 (Medullary Thyroid Carcinoma)

诊断标志物：

• 血清嗜铬粒蛋白A水平

• 5-羟基吲哚乙酸 (5-HIAA，血清素代谢物)

• 影像学：生长抑素受体显像 (如⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT)

相关疾病

1. 类癌综合征：主要由分泌血清素的NETs引起，表现为潮红、腹泻、心脏瓣膜病变等。

2. 多发性内分泌肿瘤 (MEN)综合征：遗传性肿瘤综合征，涉及多个神经内分泌器官。

研究前沿

发育起源

神经内分泌细胞的发育涉及多种转录因子：

• NEUROD1、ASCL1、INSM1：神经内分泌分化关键调控因子

• 肠内分泌细胞：由Neurogenin 3 (NEUROG3)驱动分化

肠道神经内分泌系统的特殊功能

近年来发现肠道神经内分泌细胞通过基部胞突直接与神经元、免疫细胞形成"神经上皮单元"，快速整合肠道信号。

治疗进展

1. 生长抑素类似物：奥曲肽、兰瑞肽（控制激素分泌症状）

2. 靶向治疗：依维莫司（mTOR抑制剂）、舒尼替尼（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）

3. 肽受体放射性核素治疗 (PRRT)：如¹⁷⁷Lu-DOTATATE

参考文献

1. 基础概念与分类

   • Rindi, G., & Wiedenmann, B. (2011). Neuroendocrine neoplasms of the gut and pancreas: new insights. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 8(1), 54-64.

   • Wiedenmann, B., et al. (1988). Synaptophysin: a marker protein for neuroendocrine cells and neoplasms. Proceedings of the National Academy of Sciences, 85(10), 3500-3503.

2. 发育与分化

   • Schonhoff, S. E., et al. (2004). Neurogenin 3-expressing progenitor cells in the gastrointestinal tract differentiate into both endocrine and non-endocrine cell types. Developmental Biology, 270(2), 443-454.

   • Beucher, A., et al. (2012). The homeodomain protein Arx controls pancreatic endocrine cell development and function. Developmental Biology, 364(1), 1-12.

3. 肠道神经内分泌细胞功能

   • Bohórquez, D. V., et al. (2015). Neuroepithelial circuit formed by innervation of sensory enteroendocrine cells. Journal of Clinical Investigation, 125(2), 782-786.

   • Gribble, F. M., & Reimann, F. (2019). Function and mechanisms of enteroendocrine cells and gut hormones in metabolism. Nature Reviews Endocrinology, 15(4), 226-237.

4. 病理与肿瘤学

   • Kloppel, G. (2011). Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. *Endocrine-Related Cancer, 18*(Suppl 1), S1-S16.

   • Modlin, I. M., et al. (2008). Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. The Lancet Oncology, 9(1), 61-72.

   • Yao, J. C., et al. (2011). Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. New England Journal of Medicine, 364(6), 514-523.

5. 最新研究进展

   • Chan, C. S., et al. (2021). Recent advances in the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Therapeutic Advances in Gastroenterology, 14, 1-17.

   • Das, S., & Das, S. (2020). A comprehensive review of neuroendocrine tumors. Molecular and Cellular Endocrinology, 516, 110926.