甾醇O-酰基转移酶

甾醇O-酰基转移酶（英语：Sterol O-acyltransferase）， 更常被称为 酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase， 简称 ACAT， EC 2.3.1.26）， 是催化细胞内胆固醇酯化（Cholesterol Esterification）的关键膜结合酶。其功能是将游离胆固醇（Free cholesterol）与长链脂肪酸辅酶A（Fatty acyl-CoA）结合，生成胆固醇酯（Cholesteryl ester, CE）和辅酶A（CoA-SH）。该反应是细胞储存胆固醇、调节游离胆固醇水平以及组装脂蛋白（如极低密度脂蛋白VLDL）的核心步骤[1][2]。

分类与异构体

在哺乳动物中，存在两种主要的ACAT异构体，由不同基因编码，具有部分重叠但差异化的组织分布和功能：

1. ACAT1（由基因 SOAT1 编码）：

   • 主要分布于巨噬细胞、肾上腺皮质、肾脏及脂肪组织等。

   • 在动脉粥样硬化中扮演关键角色，负责巨噬细胞/泡沫细胞中胆固醇酯的积累。

   • 是维持肾上腺类固醇激素合成所需胆固醇池的重要酶。

2. ACAT2（由基因 SOAT2 编码）：

   • 主要表达于小肠上皮细胞和肝细胞。

   • 负责膳食胆固醇吸收后的酯化（小肠），以及肝脏合成并分泌极低密度脂蛋白（VLDL）时所携带的胆固醇酯的生成[3]。

结构与定位

• 膜拓扑结构：ACAT是位于内质网（Endoplasmic Reticulum， ER）膜上的内在膜蛋白。其活性位点面向内质网腔，但底物（胆固醇和酰基-CoA）主要来自胞质侧，暗示存在特定的跨膜转运或通道机制。

• 结构特征：属于膜结合O-酰基转移酶（MBOAT）超家族。其催化机制涉及一个保守的组氨酸残基，可能作为催化碱基。晶体结构解析相对困难，其精确的底物结合与催化机制细节仍在研究中。

生物学功能与调控

1. 胆固醇稳态调节：

   • 解毒作用：将具有细胞毒性的过量游离胆固醇转化为疏水性更强、更惰性的胆固醇酯，以脂滴（Lipid droplet）的形式安全储存在细胞质中，防止游离胆固醇在膜中过度积累导致的细胞毒性。

   • 维持膜流动性：通过控制游离/酯化胆固醇的比例，间接调节细胞膜的物理特性。

2. 脂蛋白代谢与分泌：

   • 在肝脏，ACAT2产生的胆固醇酯被包装进入极低密度脂蛋白核心，是其正常组装和分泌所必需的。

   • 在小肠，ACAT2将吸收的胆固醇酯化，后者被整合入乳糜微粒，进入循环。

3. 类固醇激素合成：在肾上腺和性腺，ACAT1建立的胆固醇酯池可作为类固醇激素快速合成时游离胆固醇的储备来源。

4. 调控机制：

   • 底物供应：游离胆固醇和酰基-CoA（尤其是油酰-CoA）的可用性是主要的调控因素。

   • 转录调控：受固醇调节元件结合蛋白（SREBP）和肝X受体（LXR）等转录因子调控。

   • 翻译后修饰：酶活性可能受磷酸化、二聚化及与脂质等相互作用的调节。

临床意义

1. 动脉粥样硬化：

   • ACAT1是泡沫细胞（Foam cell）形成的核心驱动因子。巨噬细胞通过清道夫受体摄入过量氧化低密度脂蛋白（oxLDL）中的胆固醇，经ACAT1酯化后储存于脂滴，导致细胞脂质蓄积和泡沫化，促进动脉粥样硬化斑块发展。因此，ACAT1曾被视为重要的抗动脉粥样硬化药物靶点[4]。

2. 阿尔茨海默病：

   • 脑内ACAT1活性影响胆固醇代谢，而胆固醇代谢异常与β-淀粉样蛋白（Aβ）生成有关。抑制ACAT1被证明在阿尔茨海默病小鼠模型中能减少Aβ斑块。

3. 癌症：

   • 许多癌细胞高表达ACAT1，以应对其快速增殖所需的高水平膜胆固醇合成。胆固醇酯的积累与肿瘤生长、侵袭和耐药性相关，使ACAT成为潜在的抗癌靶点。

4. 代谢性疾病：与肥胖、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的脂质代谢紊乱相关。

作为药物靶点

尽管ACAT抑制剂在动物模型中显示出抗动脉粥样硬化效果，但多数进入临床开发的ACAT抑制剂（如阿伐麦布, Avasimibe）在人体试验中未能显示明确的临床获益，部分甚至出现不良反应。这可能与系统性抑制ACAT的复杂效应（如影响肾上腺功能）或斑块稳定性变化有关。目前研究转向选择性ACAT1抑制剂或局部给药策略。

相关疾病与基因突变

• ACAT1缺乏症：极为罕见，可能导致肾上腺功能不全和脂质代谢异常。

• SOAT1/SOAT2基因多态性：与个体间血脂水平、心血管疾病风险及药物反应差异相关。

参考文献

1. Chang, T. Y., Chang, C. C., & Cheng, D. (1997). Acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase. Annual Review of Biochemistry, *66*(1), 613-638. （经典综述）

2. Rogers, M. A., Liu, J., Song, B. L., Li, B. L., Chang, C. C., & Chang, T. Y. (2015). Acyl-CoA:cholesterol acyltransferases (ACATs/SOATs): enzymes with multiple sterols as substrates and as activators. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, *151*, 102-107. （底物与激活剂多样性）

3. Buhman, K. K., Accad, M., & Farese, R. V. (2000). Mammalian acyl-CoA:cholesterol acyltransferases. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids, *1529*(1-3), 142-154. （异构体功能分化）

4. Fazio, S., & Linton, M. F. (2004). ACAT inhibition and progression of coronary atherosclerosis. New England Journal of Medicine, *350*(18), 1801-1803. （ACAT抑制剂临床试验评论）

5. Puglielli, L., Konopka, G., Pack-Chung, E., Ingano, L. A., Berezovska, O., Hyman, B. T., ... & Kovacs, D. M. (2001). Acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase modulates the generation of the amyloid β-peptide. Nature Cell Biology, *3*(10), 905-912. （ACAT与阿尔茨海默病关联）