嘌呤代谢

嘌呤代谢（英语：Purine metabolism）是生物体内关于嘌呤核苷酸的从头合成（De novo synthesis）、补救合成（Salvage synthesis）及分解代谢（Catabolism）的一系列酶促反应网络的总称。嘌呤核苷酸（主要包括腺嘌呤核苷酸，AMP/GMP 和鸟嘌呤核苷酸，AMP/GMP）不仅是DNA与RNA的基本组成单元，也是ATP、GTP等能量载体、cAMP等第二信使以及多种辅因子（如NAD⁺， FAD， CoA）的重要组成部分。因此，嘌呤代谢的稳态对细胞增殖、能量供应和信号转导至关重要[1][2]。

代谢途径

嘌呤代谢包含三条主要通路，其调节精细而复杂。

1. 嘌呤核苷酸的从头合成

   • 过程：这是一条在细胞质中进行的、消耗大量ATP的十步酶促反应途径。它以5-磷酸核糖-1-焦磷酸（5-Phosphoribosyl-1-pyrophosphate， PRPP）为起始物，逐步添加甘氨酸、谷氨酰胺、一碳单位（由四氢叶酸， THF携带）、CO₂等小分子前体，最终生成第一个嘌呤核苷酸——次黄嘌呤核苷酸（Inosine monophosphate， IMP）。IMP是分支点，可进一步转化为腺嘌呤核苷酸（AMP）和鸟嘌呤核苷酸（GMP）。

   • 关键酶：

     • PRPP合成酶（PRS）： 催化起始步骤，是重要的调控点。

     • 谷氨酰胺-PRPP酰胺转移酶（GPAT）： 催化首个限速步骤，受终产物AMP、GMP的强烈反馈抑制（Feedback inhibition）。

   • 特点：主要在肝脏等组织中进行，能量消耗大，是细胞增殖（如肿瘤生长）时嘌呤需求的主要来源[3]。

2. 嘌呤核苷酸的补救合成

   • 过程：利用细胞内现有的游离嘌呤碱基（腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤）或嘌呤核苷，直接与PRPP反应，重新合成核苷酸。

   • 关键酶：

     • 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）： 催化次黄嘌呤/鸟嘌呤 + PRPP → IMP/GMP。其遗传缺陷导致莱施-尼汉综合征。

     • 腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）： 催化腺嘌呤 + PRPP → AMP。

   • 意义：节省能量和原料；对神经系统等缺乏从头合成能力的组织尤为重要；是许多抗肿瘤药物和抗病毒药物（如6-巯基嘌呤， 阿昔洛韦）发挥作用的靶点。

3. 嘌呤核苷酸的分解代谢

   • 过程：核苷酸首先被去磷酸化为核苷，再经核苷磷酸化酶作用生成游离碱基。在人体内，主要分解产物是尿酸（Uric acid）。具体路径为：AMP → 次黄嘌呤 → （在黄嘌呤氧化酶催化下）→ 黄嘌呤 → 尿酸。

   • 关键酶：黄嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase， XO）， 是分解代谢的限速酶，也是药物别嘌呤醇（Allopurinol）的靶点。

   • 物种差异：人类等灵长类、鸟类及一些爬行动物缺乏尿酸氧化酶（Uricase）， 因此尿酸是终产物。其他哺乳动物可将尿酸进一步分解为尿囊素等更易溶解的产物排出。

调节机制

嘌呤代谢受到严格的反馈调节和交叉调节以确保稳态：

• 从头合成：受终产物AMP、GMP及其衍生物（ADP， GDP）的反馈抑制。

• 分支点调节：IMP向AMP和GMP的转化相互制约，例如，GMP抑制IMP向XMP的转化，而AMP抑制IMP向腺苷酸代琥珀酸的转化。

• 核苷酸间的平衡：通过核苷二磷酸激酶等维持ATP/GTP等能量核苷酸的平衡。

临床意义

嘌呤代谢紊乱与多种人类疾病直接相关：

1. 痛风：

   • 由于尿酸产生过多（如PRPS1功能获得性突变、HGPRT缺陷）或肾脏排泄减少，导致血尿酸水平升高（高尿酸血症），尿酸盐晶体在关节和软组织中沉积，引发剧烈炎症。

   • 治疗：使用黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇、非布司他）减少尿酸生成；或使用促尿酸排泄药（如丙磺舒）[4]。

2. 遗传性代谢病：

   • 莱施-尼汉综合征：X连锁隐性遗传，由HGPRT酶完全或几乎完全缺乏引起。特征为高尿酸血症、严重神经系统障碍（智力残疾、强迫性自残行为）和痛风。

   • 腺嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症：导致2,8-二羟基腺嘌呤肾结石。

   • PRPS1超活性突变：导致磷酸核糖焦磷酸合成酶活性过高，引发痛风、神经性耳聋和神经功能障碍。

3. 免疫缺陷病：

   • 腺苷脱氨酶缺乏症和嘌呤核苷磷酸化酶缺乏症：导致毒性中间代谢物（dATP， dGTP）积累，选择性毒害淋巴细胞，引起重症联合免疫缺陷。

4. 癌症与药物治疗：

   • 快速增殖的癌细胞高度依赖嘌呤从头合成，因此嘌呤合成抑制剂（如甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶，影响一碳单位供应）和嘌呤类似物（如6-巯基嘌呤、氟达拉滨）被广泛用作抗癌药或免疫抑制剂。

5. 心血管与代谢疾病：高尿酸血症是高血压、代谢综合征和肾病的独立危险因素。

研究方法

包括：放射性同位素示踪、高效液相色谱（HPLC）测定代谢物、酶活性测定、基因测序诊断遗传病等。

参考文献

1. Lane, A. N., & Fan, T. W. (2015). Regulation of mammalian nucleotide metabolism and biosynthesis. Nucleic Acids Research, *43*(4), 2466-2485. （哺乳动物核苷酸代谢与生物合成的调控综述）

2. Moffatt, B. A., & Ashihara, H. (2002). Purine and pyrimidine nucleotide synthesis and metabolism. The Arabidopsis Book, *1*, e0018. （包含嘌呤代谢的植物与动物比较视角）

3. Hatefi, Y. (1985). The mitochondrial electron transport and oxidative phosphorylation system. Annual Review of Biochemistry, *54*, 1015-1069. （虽主要讲氧化磷酸化，但阐明了ATP的核心地位及其与嘌呤代谢的关联）

4. Richette, P., & Bardin, T. (2010). Gout. The Lancet, *375*(9711), 318-328. （痛风的临床综述）

5. Nyhan, W. L. (2005). Disorders of purine and pyrimidine metabolism. Molecular Genetics and Metabolism, *86*(1-2), 25-33. （嘌呤与嘧啶代谢紊乱的经典临床总结）