布鲁顿酪氨酸激酶

布鲁顿酪氨酸激酶（英语：Bruton's tyrosine kinase， 简称 BTK）， 是一种非受体型的酪氨酸激酶，属于Tec激酶家族。它主要在B淋巴细胞和髓系细胞中表达，在B细胞受体（BCR）信号通路、Fc受体信号通路以及多种细胞因子受体信号通路中扮演着不可替代的角色，对B细胞的发育、活化、增殖和存活至关重要。其功能丧失会导致人类X连锁无丙种球蛋白血症，而其在某些B细胞恶性肿瘤中的异常活跃则使其成为重要的治疗靶点[1][2]。

结构与功能域

BTK蛋白包含多个功能结构域，这些结构域对其调控和功能至关重要：

1. PH结构域：介导BTK与细胞膜上的磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP₃）结合，这是其招募至质膜并被激活的关键步骤。

2. TH结构域：包含一个锌指结构和一个SH3-SH2接头区，参与蛋白质相互作用。

3. SH3结构域：识别富含脯氨酸的基序，参与蛋白-蛋白相互作用。

4. SH2结构域：识别磷酸化酪氨酸残基，介导与其他信号蛋白的衔接。

5. 激酶结构域：包含催化活性中心，在激活环（Y551）被磷酸化后获得完全催化活性。

活化机制与信号通路

BTK的活化是一个多步骤的、受到精密调控的过程，主要发生在B细胞受体信号通路中：

1. 膜招募：当BCR被抗原结合后，PI3K被激活，产生PIP₃。BTK的PH结构域与PIP₃结合，将其从细胞质招募至质膜内侧。

2. 反式磷酸化与激活：位于质膜的Src家族激酶（如Lyn）首先磷酸化BTK激酶结构域的Y551位点（激活环），引发构象变化，显著增强其激酶活性。

3. 自磷酸化：完全激活的BTK随后发生Y223位点的自磷酸化，该位点位于SH3结构域，可能进一步稳定其活性构象或调节与其他蛋白的相互作用。

4. 下游信号传导：活化的BTK磷酸化并激活磷脂酶C-γ2（PLCγ2）， 导致IP₃和DAG的生成，进而引发钙离子动员和PKC激活。这些信号最终导致NF-κB、NFAT和MAPK等关键转录因子的激活，驱动B细胞的增殖、分化和抗体产生[3]。

5. 其他信号通路：BTK也参与Fcγ受体（巨噬细胞）、Fcε受体（肥大细胞、嗜碱性粒细胞）以及Toll样受体的信号传导，在免疫调节和炎症反应中发挥作用。

生理与病理意义

1. X连锁无丙种球蛋白血症：

   • 由位于X染色体上的BTK基因发生功能丧失性突变引起，是最常见的原发性免疫缺陷病之一。

   • 患者B细胞发育阻滞于前B细胞阶段，导致成熟B细胞、浆细胞和各类抗体（免疫球蛋白）严重缺乏，临床表现为反复的细菌感染。

2. B细胞恶性肿瘤：

   • BTK的持续激活是多种B细胞淋巴瘤/白血病发生和发展的关键驱动因素。例如，在套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）中，BCR信号通路（依赖BTK）通常处于组成性激活状态，促进恶性B细胞的存活和增殖[4]。

   • BTK因此成为这些疾病治疗的重要靶点。

3. 自身免疫性疾病：

   • 鉴于BTK在B细胞和髓系细胞炎症信号中的核心作用，抑制BTK被用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病的研究。

作为药物靶点与BTK抑制剂

靶向抑制BTK已成为B细胞恶性肿瘤革命性的治疗策略。

1. 第一代抑制剂：

   • 伊布替尼（Ibrutinib）： 首个获批上市的、不可逆的BTK共价抑制剂。它通过与BTK激酶结构域C481位点的半胱氨酸残基形成共价键，不可逆地抑制其活性。

   • 适应症：已广泛用于治疗CLL/SLL、MCL、WM等，疗效显著。

   • 局限性：由于对Tec激酶家族其他成员（如ITK、EGFR等）也存在一定抑制作用，可能引起出血、心房颤动、皮疹等脱靶副作用。此外，部分患者会产生耐药性，常见机制是C481位点发生突变。

2. 新一代抑制剂：

   • 旨在提高选择性、减少脱靶效应或克服耐药。

   • 阿卡替尼（Acalabrutinib）、泽布替尼（Zanubrutinib）： 更具选择性的第二代共价BTK抑制剂，旨在改善安全性。

   • 非共价抑制剂：如吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib， LOXO-305）， 可逆地结合BTK，对C481突变型BTK仍有效，为耐药患者提供了新的选择[5]。

3. 在自身免疫病中的应用：利妥昔单抗类似物等BTK抑制剂正在进行治疗自身免疫病的临床试验。

参考文献

1. Vetrie, D., et al. (1993). The gene involved in X-linked agammaglobulinaemia is a member of the src family of protein-tyrosine kinases. Nature, *361*(6409), 226-233. （首次克隆BTK基因并确定其与XLA关联的里程碑论文）

2. Mohamed, A. J., Yu, L., Bäckesjö, C. M., Vargas, L., Faryal, R., Aints, A., ... & Smith, C. I. (2009). Bruton's tyrosine kinase (Btk): function, regulation, and transformation with special emphasis on the PH domain. Immunological Reviews, *228*(1), 58-73. （BTK功能、调控与转化的综述）

3. Kurosaki, T. (2011). Regulation of BCR signaling. Molecular Immunology, *48*(11), 1287-1291. （包含BTK在内的BCR信号调控）

4. Burger, J. A., & Wiestner, A. (2018). Targeting B cell receptor signalling in cancer: preclinical and clinical advances. Nature Reviews Cancer, *18*(3), 148-167. （靶向BCR信号（含BTK）在癌症中的进展综述）

5. Woyach, J. A., et al. (2022). Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. The Lancet, *399*(10325), 642-654. （新一代非共价BTK抑制剂吡托布鲁替尼的关键临床试验）