钙黏蛋白

钙黏蛋白（英语：Cadherin）是一类依赖钙离子（Ca²⁺）介导细胞间同型粘附的跨膜糖蛋白超家族。它们是动物细胞中粘附连接（Adherens junction）和桥粒（Desmosome）的核心成分，对于建立和维持组织结构的完整性、细胞极性、组织形态发生以及细胞信号转导至关重要。其功能失调与癌症转移、发育异常和多种疾病密切相关[1][2]。

分类与结构

1. 超家族分类：钙黏蛋白超家族庞大，包含多个亚家族，根据其结构域组成和功能可分为：

   • 经典钙黏蛋白：如E-钙黏蛋白（上皮细胞）、N-钙黏蛋白（神经细胞、肌肉细胞）、P-钙黏蛋白（胎盘、表皮）。

   • 非经典钙黏蛋白：如原钙黏蛋白（在神经系统中高度多样）、桥粒钙黏蛋白（如桥粒芯蛋白、桥粒胶蛋白， 构成桥粒）、T-钙黏蛋白（在血管内皮表达）、FAT钙黏蛋白等。

2. 基本结构：

   • 胞外域：包含多个（经典钙黏蛋白通常为5个）串联的钙黏蛋白重复序列（EC1-EC5）。每个重复约110个氨基酸，折叠成β-三明治结构。钙离子结合位点位于重复序列之间，稳定胞外域的刚性棒状构象，并保护其免受蛋白酶水解。EC1结构域介导反式同型二聚化（细胞间的粘附）。

   • 跨膜域：单次跨膜。

   • 胞内域：通过衔接蛋白与细胞骨架相连，是信号转导的关键区域。

     • 经典钙黏蛋白的胞内域与连环蛋白家族成员（如β-连环蛋白、γ-连环蛋白/斑珠蛋白）结合，后者再与α-连环蛋白和肌动蛋白细胞骨架连接。

     • 桥粒钙黏蛋白的胞内域与斑珠蛋白和桥粒斑蛋白等连接，进而与中间丝（如角蛋白）结合[3]。

功能与作用机制

钙黏蛋白不仅是“分子胶水”，更是动态的信号平台。

1. 细胞间粘附与组织完整性：

   • 通过同亲性结合（相邻细胞上相同的钙黏蛋白相互识别），介导选择性细胞粘附，使相同类型的细胞聚集在一起，形成有序的组织结构（“同类相聚”原则）。

   • 粘附连接（依赖经典钙黏蛋白）将相邻上皮细胞的肌动蛋白骨架连接成连续网络，提供机械强度并维持细胞极性。

2. 细胞信号转导：

   • Wnt/β-连环蛋白信号通路：在缺乏Wnt信号时，胞质中的β-连环蛋白与E-钙黏蛋白、α-连环蛋白及APC/Axin/GSK3β复合物结合，被磷酸化并降解。细胞间粘附通过隔离β-连环蛋白，抑制其核转位和促增殖基因转录。

   • 接触抑制：细胞间的E-钙黏蛋白介导的粘附能激活Hippo信号通路，抑制细胞过度增殖，是组织稳态的关键调节器。

   • 细胞内信号：钙黏蛋白-连环蛋白复合物能招募并调节多种信号分子（如受体酪氨酸激酶、小GTP酶），影响细胞迁移、分化和存活。

3. 发育与形态发生：

   • 在胚胎发育中，钙黏蛋白表达模式的动态变化驱动细胞分选、组织分层和器官形成（如神经管闭合、心脏发育）。

   • 原钙黏蛋白在神经系统中产生巨大的多样性，通过组合编码为单个神经元提供独特的识别标签，指导神经元的自我回避和神经回路的正确连接[4]。

临床意义

钙黏蛋白的表达或功能异常是多种疾病的核心特征：

1. 癌症（研究最为深入）：

   • 上皮-间质转化：在多种上皮来源的癌症（如乳腺癌、胃癌、结直肠癌）中，E-钙黏蛋白的表达下调或丧失是EMT启动和肿瘤获得侵袭转移能力的标志性事件。其编码基因CDH1的失活突变见于遗传性弥漫性胃癌。

   • N-钙黏蛋白在癌细胞中的异常表达（“钙黏蛋白转换”）则促进侵袭和转移。

   • 钙黏蛋白表达缺失也破坏了接触抑制，促进肿瘤生长。

2. 发育障碍：

   • 某些钙黏蛋白（如CDH2编码的N-钙黏蛋白）的突变与神经管缺陷、心脏畸形和智力障碍相关。

3. 皮肤病与自身免疫病：

   • 针对桥粒钙黏蛋白的自身抗体导致天疱疮（如寻常型天疱疮抗桥粒芯蛋白3抗体），引起皮肤黏膜水疱。

   • 桥粒钙黏蛋白基因突变可导致遗传性皮肤病，如条纹状掌跖角化症。

4. 心血管疾病：VE-钙黏蛋白（CDH5）功能异常影响血管完整性和通透性，参与动脉粥样硬化和炎症。

研究方法

包括：免疫组织化学检测表达与定位、细胞聚集/分散实验、原子力显微镜测量粘附力、基因敲除/敲低、荧光共振能量转移研究分子相互作用等。

参考文献

1. Takeichi, M. (1991). Cadherin cell adhesion receptors as a morphogenetic regulator. Science, *251*(5000), 1451-1455. （钙黏蛋白作为形态发生调节因子的经典论述）

2. Gumbiner, B. M. (2005). Regulation of cadherin-mediated adhesion in morphogenesis. Nature Reviews Molecular Cell Biology, *6*(8), 622-634. （钙黏蛋白介导的粘附在形态发生中的调控）

3. Shapiro, L., & Weis, W. I. (2009). Structure and biochemistry of cadherins and catenins. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, *1*(3), a003053. （钙黏蛋白与连环蛋白的结构与生物化学）

4. Yagi, T., & Takeichi, M. (2000). Cadherin superfamily genes: functions, genomic organization, and neurologic diversity. Genes & Development, *14*(10), 1169-1180. （钙黏蛋白超家族基因：功能、基因组组织与神经多样性）

5. van Roy, F., & Berx, G. (2008). The cell-cell adhesion molecule E-cadherin. Cellular and Molecular Life Sciences, *65*(23), 3756-3788. （细胞间粘附分子E-钙黏蛋白的全面综述）