带电多泡体蛋白

带电多泡体蛋白（英语：Charged multivesicular body protein， 简称 CHMP）是ESCRT-III（内体分选复合物运输所需复合物-III）复合物的核心组分，是一类保守的结构相关蛋白家族。它们在细胞膜重塑和分裂过程中，尤其在多泡体（Multivesicular body， MVB）形成、细胞质分裂、病毒出芽和膜修复等关键事件中，负责催化膜向内出芽和分裂。CHMP蛋白通过动态组装成螺旋状多聚体，从膜内侧驱动膜弯曲和剪断[1][2]。

分类与结构

1. 家族成员：在人类中，至少有12个CHMP家族成员（CHMP1A， 1B， 2A， 2B， 3， 4A， 4B， 4C， 5， 6， 7， 8）。它们通常具有相似的核心结构域，但N端和C端序列存在差异，这决定了其特异性功能。

2. 结构特征：

   • CHMP蛋白单体在溶液中通常处于自抑制的闭合构象。

   • 当被上游ESCRT-II复合物或相关蛋白（如IST1）招募并激活后，其构象转变为开放状态，暴露出核心螺旋和碱性C端尾巴。

   • 开放构象的CHMP蛋白通过其核心螺旋侧向相互作用，组装成螺旋状多聚体（常呈锥形螺旋或圆顶状结构）。

   • 其碱性C端尾巴能与带负电荷的膜脂（如磷脂酰肌醇）相互作用，帮助将多聚体锚定在膜上[3]。

功能与作用机制

CHMP/ESCRT-III机器执行一个核心的细胞生物学功能：从膜的内侧（或凹面）驱动膜脱离。

1. 多泡体形成与膜蛋白降解：

   • 在内体膜上，泛素化的膜蛋白被ESCRT-0， -I， -II复合物识别并聚集到特定区域。

   • 随后，ESCRT-II募集并激活CHMP6和CHMP4（主要组分），启动ESCRT-III多聚体的组装。该多聚体从膜内侧驱动膜向内出芽，形成腔内囊泡（Intraluminal vesicles， ILVs）。含有ILVs的内体即为多泡体。

   • 最终，MVB与溶酶体融合，其腔内的囊泡及所携带的膜蛋白被降解。这是下调细胞表面受体（如EGFR）和进行抗原提呈的关键途径。

2. 细胞质分裂（胞质分裂的最终切割）：

   • 在有丝分裂末期，CHMP蛋白（特别是CHMP2A， CHMP4B， CHMP3）被纺锤体中间区蛋白（如CEP55）招募至中间体。

   • 它们在分裂沟的细胞内侧组装成螺旋状多聚体，与VPS4 ATP酶协同，从内部收缩并剪断连接两个子细胞的中间体桥，完成物理分离[4]。

3. 病毒出芽：

   • 许多包膜病毒（如HIV-1， 埃博拉病毒）劫持宿主ESCRT-III机制以完成病毒颗粒从质膜的出芽释放。病毒的晚结构域（如HIV-1的p6蛋白）直接与ESCRT通路组分（如TSG101， ALIX）相互作用，进而招募CHMP蛋白，驱动病毒衣壳被宿主细胞膜包裹并释放。

4. 核膜修复与神经元修剪：

   • 在核膜损伤后，CHMP蛋白被募集至损伤部位进行修复。

   • 在发育中的神经系统，参与不必要的轴突和突触的修剪。

调控与解聚

CHMP多聚体的组装是动态且瞬时的，其解聚需要VPS4 ATP酶。

• VPS4：识别并结合CHMP蛋白的C端区域，利用ATP水解的能量，将CHMP亚基从多聚体中逐个抽出，使ESCRT-III复合物解聚，从而回收组分用于下一轮循环。VPS4的功能对于ESCRT通路的持续运行至关重要。

临床意义

CHMP基因突变或功能异常与多种人类疾病相关：

1. 神经退行性疾病：

   • CHMP2B基因的突变是导致额颞叶痴呆-3型（FTD-3）和肌萎缩侧索硬化的罕见遗传原因。突变导致异常蛋白积累、ESCRT功能受损和自噬缺陷，最终引发神经元死亡。

   • CHMP1A突变与常染色体隐性遗传小头畸形和发育迟缓相关。

2. 癌症：ESCRT组分（包括CHMP蛋白）的异常表达与多种癌症（如乳腺癌、肝癌）的进展、转移和耐药性相关，可能通过影响生长因子受体周转、细胞分裂和细胞通讯实现。

3. 先天性免疫缺陷与自身免疫：ESCRT在免疫受体调节和抗原提呈中的作用暗示其可能与免疫疾病相关。

4. 病毒感染：作为病毒出芽的关键宿主因子，CHMP蛋白是潜在的抗病毒治疗靶点。

研究工具与方法

• 荧光显微镜：观察CHMP蛋白在细胞事件（如胞质分裂、病毒出芽）中的定位。

• 体外重组系统：利用纯化的CHMP蛋白和人工脂膜，研究其膜重塑机制。

• 电子显微镜：观察ESCRT-III多聚体在膜上的结构。

• 基因敲除/敲低：研究其生理功能。

参考文献

1. Hurley, J. H. (2010). The ESCRT complexes. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology, *45*(6), 463-487. （ESCRT复合物的权威综述）

2. Vietri, M., Radulovic, M., & Stenmark, H. (2020). The many functions of ESCRTs. Nature Reviews Molecular Cell Biology, *21*(1), 25-42. （ESCRTs的多种功能）

3. Buchkovich, N. J., Henne, W. M., Tang, S., & Emr, S. D. (2013). Essential N-terminal insertion motif anchors the ESCRT-III filament during MVB vesicle formation. Developmental Cell, *27*(2), 201-214. （CHMP蛋白N端插入基序在MVB形成中的关键作用）

4. Elia, N., Sougrat, R., Spurlin, T. A., Hurley, J. H., & Lippincott-Schwartz, J. (2011). Dynamics of endosomal sorting complex required for transport (ESCRT) machinery during cytokinesis and its role in abscission. Proceedings of the National Academy of Sciences, *108*(12), 4846-4851. （ESCRT在胞质分裂和切割过程中的动力学与作用）

5. Skibinski, G., et al. (2005). Mutations in the endosomal ESCRTIII-complex subunit CHMP2B in frontotemporal dementia. Nature Genetics, *37*(8), 806-808. （首次发现CHMP2B突变导致额颞叶痴呆）