DCC
DCC（英语：Deleted in Colorectal Carcinoma， 中文常称 结直肠癌缺失蛋白）， 是 Netrin-1 等轴突导向因子的一个关键跨膜受体。尽管其命名源于在结直肠癌中的高频缺失，但其核心功能是在神经系统发育中作为吸引性受体，介导Netrin-1对生长锥的化学吸引作用，引导轴突向Netrin-1浓度梯度高的方向生长。DCC也参与细胞凋亡的调控，并因其在神经系统发育和癌症中的双重角色而备受关注[1][2]。
基因与蛋白结构
基因：DCC 基因位于人类染色体18q21.1，是一个大型基因。
蛋白结构：
DCC是一种I型跨膜糖蛋白。
胞外域：非常大，包含四个免疫球蛋白样结构域（Ig）和六个Ⅲ型纤连蛋白重复序列（FNⅢ）。该区域负责结合其配体Netrin-1以及其他配体（如Netrin-3， Netrin-4）和共受体（如UNC5家族蛋白， 见下文）。
跨膜域：单次跨膜。
胞内域：包含多个保守的蛋白相互作用基序，是信号转导的核心。最关键的是三个保守的P结构域（P1， P2， P3），它们为下游信号分子提供停靠位点。特别是P3结构域，包含一个死亡结构域同源区域，在特定情况下可募集促凋亡分子。
功能与信号转导
DCC的功能高度依赖于其配体Netrin-1的存在与否以及是否与共受体结合。
轴突导向：作为Netrin-1的吸引性受体（主要功能）：
当生长锥上的DCC单独与Netrin-1结合时，触发吸引性信号。
下游机制：Netrin-1的结合诱导DCC胞内域P3结构域募集并激活FAK和Src家族激酶。这进而激活小GTP酶Rac1和Cdc42，促进肌动蛋白聚合和生长锥向Netrin-1源方向转向。同时，该通路还能抑制RhoA活性（抑制生长锥收缩），协同促进轴突延伸[3]。
此过程对于连合神经元轴突穿越中线（如脊髓腹侧中线、胼胝体）、运动神经元轴突向肢体靶点生长等关键发育事件至关重要。
细胞凋亡：依赖性受体机制：
在没有Netrin-1配体（或配体浓度不足）的情况下，未与配体结合的DCC可以二聚化，并通过其死亡结构域同源区域募集并激活caspase-3和caspase-9，启动细胞凋亡程序。
Netrin-1的结合可以阻止这种二聚化和促凋亡信号的激活，从而促进细胞存活。因此，DCC也被视为一种依赖性受体：细胞的存活依赖于其配体的存在。
排斥性导向：与UNC5共受体协同：
当DCC与另一类Netrin-1受体——UNC5家族蛋白（UNC5A-D）形成复合物时，Netrin-1的信号输出会从吸引转变为排斥（或生长抑制）。这种转换对于引导轴束到达精确靶点后停止生长（“停止信号”）或使其避开某些区域至关重要。
临床意义
DCC功能异常与多种人类疾病相关，体现了其发育与稳态功能的重要性。
癌症：
命名来源：在约70%的结直肠癌和多种其他实体瘤（如胃癌、胰腺癌、神经母细胞瘤）中，DCC 基因所在区域（18q21）发生杂合性缺失，提示其可能作为抑癌基因。
机制：DCC功能的丧失可能通过两个途径促进肿瘤：① 解除对细胞凋亡的调控（细胞在缺乏Netrin-1的情况下仍能存活）；② 丧失对细胞迁移和侵袭的正常导向控制，类似于轴突导向失常。
然而，在某些癌症中，DCC也可能过表达并促进侵袭，其角色具有背景依赖性。
神经发育障碍：
DCC 基因的突变或拷贝数变异与先天性镜像运动障碍（一种罕见病，患者无法独立控制双手运动）和胼胝体发育不全（连接大脑两半球的神经纤维束缺失或发育不全）密切相关，直接印证了其在连合轴突导向中的核心作用[4]。
其他神经系统疾病：
在脊髓损伤后，成年中枢神经系统中Netrin-1表达上调，可能通过DCC抑制轴突再生，使其成为促进再生的潜在干预靶点。
也可能与精神分裂症等精神疾病风险相关。
动物模型
Dcc 基因敲除小鼠表现出严重的轴突导向缺陷，特别是连合轴束（如脊髓腹侧联合、胼胝体）无法穿越中线，并伴有运动协调障碍和早期死亡。这些表型完美地证实了DCC在神经系统发育中的不可或缺性。
参考文献
Keino-Masu, K., et al. (1996). Deleted in Colorectal Cancer (DCC) encodes a netrin receptor. Cell, *87*(2), 175-185. （首次鉴定DCC为Netrin受体的里程碑论文）
Mehlen, P., & Mazelin, L. (2003). The dependence receptors DCC and UNC5H as a link between neuronal guidance and survival. Biology of the Cell, *95*(7), 425-436. （依赖性受体DCC与UNC5H：连接神经元导向与存活）
Li, W., Lee, J., Vikis, H. G., Lee, S. H., Liu, G., Aurandt, J., ... & Guan, K. L. (2004). Activation of FAK and Src are receptor-proximal events required for netrin signaling. Nature Neuroscience, *7*(11), 1213-1221. （FAK与Src激活是Netrin信号所需的受体近端事件）
Srour, M., et al. (2010). Mutations in DCC cause congenital mirror movements. Science, *328*(5978), 592-592. （DCC突变导致先天性镜像运动障碍）
Fazeli, A., et al. (1997). Phenotype of mice lacking functional Deleted in colorectal cancer (Dcc) gene. Nature, *386*(6627), 796-804. （功能缺失Dcc基因小鼠的表型研究）
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