毒蕈碱受体

毒蕈碱受体（英文：Muscarinic Acetylcholine Receptor, mAChR），是乙酰胆碱作用的两种主要受体类型之一（另一种为烟碱型乙酰胆碱受体）。它属于G蛋白耦联受体超家族，因其可被毒蕈碱（一种从毒蝇伞中提取的生物碱）选择性激活而得名。mAChR介导ACh在中枢神经系统和周围器官中的大部分慢速、调制性作用，对学习记忆、自主神经功能、平滑肌收缩及腺体分泌等至关重要。

分类与分子特征

目前已克隆并鉴定出五种毒蕈碱受体亚型（M₁–M₅），根据其耦联的G蛋白类型及主要信号通路，可分为两大类：

1. Gq/11蛋白耦联型（“奇数”亚型）

   • 成员： M₁、M₃、M₅受体。

   • 主要信号通路： 激活后，Gq蛋白激活磷脂酶Cβ，水解PIP₂生成IP₃和DAG。IP₃促使内质网释放Ca²⁺，DAG激活蛋白激酶C。

   • 总体效应： 通常为兴奋性，导致神经元去极化、平滑肌收缩、腺体分泌增强。

2. Gi/o蛋白耦联型（“偶数”亚型）

   • 成员： M₂、M₄受体。

   • 主要信号通路：

     • 抑制腺苷酸环化酶，降低胞内cAMP水平。

     • 直接激活内向整流钾通道，导致细胞超极化（如心肌细胞）。

     • 抑制电压门控钙通道。

   • 总体效应： 通常为抑制性，导致心率减慢、神经元活动抑制、某些腺体分泌抑制。

组织分布与生理功能

毒蕈碱受体分布广泛，功能复杂多样。

1. 中枢神经系统

   • 分布： 广泛分布于大脑皮层、海马、基底前脑、纹状体、丘脑和脑干。

   • 功能：

     • 学习与记忆： 基底前脑胆碱能神经元投射至皮层和海马，通过M₁受体增强神经元兴奋性和突触可塑性，对注意、认知和记忆巩固至关重要。功能减退与阿尔茨海默病的认知障碍密切相关。

     • 运动控制： 纹状体中的M₄受体与多巴胺D₁受体功能拮抗，参与精细运动调节。

     • 奖赏与成瘾： M₅受体在脑内多巴胺能奖赏通路中表达。

     • 睡眠-觉醒周期与体温调节。

2. 周围神经系统（自主神经效应器）

   • 副交感神经节后效应： mAChR介导副交感神经系统对靶器官的大部分作用。

     • 心血管系统（M₂受体为主）： 心率减慢（负性变时）、心肌收缩力轻度减弱（负性变力）、房室传导减慢。

     • 平滑肌（M₃受体为主）： 引起支气管、胃肠道、膀胱逼尿肌、虹膜括约肌（缩瞳）收缩。

     • 腺体分泌（M₃受体为主）： 促进唾液腺、汗腺、消化腺及呼吸道腺体的分泌。

   • 交感神经节后胆碱能支配： 支配汗腺和部分骨骼肌血管的交感节后纤维也释放ACh，通过M₃受体引起出汗和血管舒张。

3. 非神经元组织

   • 存在于内皮细胞（M₃受体介导ACh诱导的NO释放和血管舒张）、免疫细胞、成纤维细胞等，参与局部调节。

药理学与临床意义

毒蕈碱受体是众多药物的重要靶点。

1. 激动剂

   • 临床应用： 直接激动剂（如毛果芸香碱）用于治疗青光眼（缩瞳、降低眼内压）和口干症。

   • 毒物： 毒蕈碱、槟榔碱等。

2. 拮抗剂（抗胆碱能药物）

   • 临床应用广泛：

     • 非选择性拮抗剂（如阿托品、东莨菪碱）： 用于麻醉前给药（抑制分泌）、治疗心动过缓、解痉（内脏绞痛）、散瞳和抢救有机磷农药中毒。

     • 选择性M受体拮抗剂： 如M₃受体拮抗剂（索利那新、达非那新）用于治疗膀胱过度活动症；M₁受体拮抗剂（哌仑西平）曾用于治疗消化性溃疡。

   • 副作用： 口干、便秘、视力模糊、尿潴留、心动过速、认知障碍等，源于对其它亚型受体的阻断。

3. 与疾病的关系

   • 阿尔茨海默病： 基底前脑胆碱能神经元退变，皮层和海马mAChR（尤其是M₁）信号显著减弱，是认知症状的核心病理之一。胆碱酯酶抑制剂（增加ACh水平）是该病的主要对症治疗药物。

   • 帕金森病： 纹状体胆碱能中间神经元过度活跃，M₄受体成为潜在治疗靶点。

   • 慢性阻塞性肺疾病/哮喘： M₃受体介导支气管收缩，长效抗胆碱能药物（如噻托溴铵）是核心支气管扩张剂。

   • 精神分裂症： M₁/M₄受体功能异常可能参与阴性症状和认知缺陷。

   • 干燥综合征： 使用M₃受体激动剂（如西维美林）刺激外分泌腺。

参考文献

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