电压门控钙通道

电压门控钙通道（英文：Voltage-Gated Calcium Channel, VGCC），是一类由膜电位去极化激活，并选择性通透钙离子的跨膜蛋白复合体。它们将电信号转化为细胞内钙信号，是兴奋-分泌耦联、兴奋-收缩耦联、基因表达调控、神经可塑性等多种关键生理过程的核心“钙信号转换器”。

结构与分类

VGCC是由一个成孔α1亚基和多个辅助亚基（β, α2δ, γ）组成的异源多聚体。

• α1亚基： 核心功能单位，包含电压传感器、选择性过滤器和孔道。哺乳动物已克隆出10种α1亚基，根据其电生理和药理学特性分为几个家族：

1. 高电压激活通道：

   • Cav1家族（L型）：

     • 成员： Cav1.1（骨骼肌）, Cav1.2（心脏/平滑肌/神经元）, Cav1.3（神经内分泌/起搏细胞/耳蜗毛细胞）, Cav1.4（视网膜）。

     • 特性： 激活阈值较高（约-30 mV），失活缓慢，电流大而持久。对二氢吡啶类（如硝苯地平）敏感。

     • 功能： 心肌和平滑肌收缩、内分泌细胞激素分泌、神经元基因表达和突触可塑性。

   • Cav2家族：

     • Cav2.1（P/Q型）： 主要分布于突触前末梢，介导神经递质释放，对ω-agatoxin IVA敏感。

     • Cav2.2（N型）： 主要分布于神经元，尤其痛觉通路和突触前，介导递质释放和疼痛传递，对ω-conotoxin GVIA敏感。

     • Cav2.3（R型）： 特性介于高、低电压激活之间，功能多样（如树突钙尖峰、递质释放）。

2. 低电压激活通道：

   • Cav3家族（T型）：

     • 成员： Cav3.1, Cav3.2, Cav3.3。

     • 特性： 激活阈值低（约-60 mV），快速激活和失活，电流小而短暂。对米贝拉地尔相对敏感。

     • 功能： 心脏和神经元起搏活动、丘脑皮层节律振荡、睡眠-觉醒调节、低阈值钙尖峰。

门控与调控

1. 电压依赖性激活： 膜去极化使α1亚基的电压传感器（S4螺旋）发生构象移动，导致孔道开放，Ca²⁺内流。

2. 钙依赖性失活： 这是VGCC的重要负反馈调节机制。Ca²⁺内流与钙调蛋白结合，后者结合至通道的胞内侧，促进通道快速失活，防止钙超载。

3. G蛋白调节： 尤其是N型和P/Q型通道，可被Gβγ亚基直接抑制，是突触前抑制的重要机制。

4. 磷酸化调控： 蛋白激酶A和C等可磷酸化通道，调节其活性。

5. 与SNARE复合物的相互作用： Cav2家族通道在突触前末梢与突触小泡释放机器物理耦联，确保动作电位到来时Ca²⁺内流与递质释放的紧密时空对应。

生理功能

VGCC在Ca²⁺信号的空间、时间和幅度编码中起核心作用：

1. 兴奋-收缩耦联： Cav1.1和Cav1.2分别触发骨骼肌和心肌/平滑肌的收缩。

2. 兴奋-分泌耦联： 所有Cav2家族成员及部分Cav1.3在神经元递质释放和内分泌细胞激素分泌中起关键作用。

3. 动作电位形态与放电模式：

   • L型电流： 参与心肌动作电位的平台期和神经元的树突钙尖峰。

   • T型电流： 产生心脏和神经元的起搏电位，参与爆发性放电。

4. 基因表达与可塑性： 进入细胞核的Ca²⁺（主要通过L型通道）激活CREB等转录因子，调控与学习记忆、神经元存活相关的基因表达。

5. 感觉转导： Cav1.3在内耳毛细胞中将声波转换为电信号；Cav1.4在视网膜光感受器突触传递中必需。

临床意义（通道病与药物靶点）

VGCC的功能异常或作为治疗靶点与多种疾病密切相关：

1. 心血管疾病：

   • L型通道拮抗剂是重要的降压药和抗心绞痛药（如硝苯地平、维拉帕米、地尔硫䓬）。

   • 某些L型通道基因突变导致Timothy综合征（严重心律失常、自闭症）。

2. 神经系统疾病：

   • 癫痫： Cav2.1（P/Q型）突变导致家族性偏瘫性偏头痛和脊髓小脑性共济失调；Cav3.2（T型）功能增强与失神癫痫有关。乙琥胺等抗失神癫痫药可能通过抑制T型电流起作用。

   • 偏头痛： Cav2.1突变与家族性偏瘫性偏头痛相关。

   • 疼痛： N型通道是开发非阿片类镇痛药的重要靶点。齐考诺肽是一种N型通道阻断剂，用于治疗严重慢性疼痛。

   • 精神疾病： Cav1.2基因与双相情感障碍、精神分裂症风险相关。

3. 其他：

   • 醛固酮增多症： 肾上腺皮质细胞T型通道异常激活可能导致原发性醛固酮增多症。

   • 癌症： 某些VGCC亚型在肿瘤细胞中异常表达，与增殖和迁移相关。

研究方法

• 电生理学： 膜片钳记录钙电流，根据其动力学和药理学特性区分不同类型。

• 钙成像： 使用荧光钙指示剂监测VGCC激活引起的局部或全局钙信号。

• 分子生物学： 基因敲除/敲入、RNA干扰研究特定亚型的功能。

• 药理学： 使用特异性毒素或药物作为研究工具。

参考文献

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2. Zamponi, G. W., Striessnig, J., Koschak, A., & Dolphin, A. C. (2015). The physiology, pathology, and pharmacology of voltage-gated calcium channels and their future therapeutic potential. Pharmacological Reviews, 67(4), 821-870.

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5. Benarroch, E. E. (2010). Voltage-gated calcium channels: diverse functions in the CNS. Neurology, 74(17), 1376-1383.