中性进化理论

中性进化理论（英文：Neutral theory of molecular evolution）是由日本群体遗传学家木村资生 于1968年提出的革命性学说。该理论的核心观点是：在分子水平上，大多数 进化变异（特别是核苷酸或氨基酸替换）的固定，并非由正选择 驱动，而是由随机遗传漂变 作用于选择中性或近中性的突变所导致。它并不否定自然选择在表型适应性进化中的作用，而是将选择的作用范围限定在少数关键变异上。

核心命题

1. 选择中性突变：大部分新产生的突变（如同义替换、非编码区的突变、某些不影响蛋白质功能的氨基酸替换）对生物的生存和繁殖没有显著影响，即它们的选择系数 |*s*| 远小于有效种群大小 Ne 的倒数（|*s*| << 1/Ne），因此被视为“中性”。

2. 随机固定：这些中性突变的频率在种群中随机波动（遗传漂变），最终可能纯粹凭偶然达到固定（频率100%）或消失。其固定概率等于其初始频率（对于新突变，通常是 1/(2Ne)）。

3. 分子钟假说：由于中性突变的产生速率相对恒定，它们在物种谱系中的积累速率（进化速率）也应大致恒定，从而可以作为“分子钟”来估算物种分化时间。

理论产生的背景与挑战

• 背景：在20世纪60年代，蛋白质电泳技术揭示了生物体内存在远超预期的遗传多态性。经典的新达尔文综合论（认为自然选择主导一切）难以解释为何种群能维持如此多看似“有害”的变异。

• 挑战：中性理论直接挑战了当时占主导地位的“选择主义”观点，即认为分子水平的变异也大多是受自然选择作用（平衡选择或正向选择）的。木村资生认为，选择无法有效作用于如此大量的中性变异，而遗传漂变才是主因。由此引发了进化生物学史上著名的“选择主义 vs. 中性主义”大辩论。

关键证据与支持

1. 进化速率的恒定性：不同谱系中，特定蛋白质（如血红蛋白、细胞色素c）的氨基酸替换速率大致恒定，且与世代时间无关，而与“年”相关，这更符合中性的随机累积，而非受复杂生态选择的影响。

2. 功能约束与进化速率的关系：在不同蛋白质或蛋白质的不同区域，进化速率与功能重要性成反比。

   • 功能重要区域（如酶的活性中心）：突变多有害，进化慢（受强纯化选择约束）。

   • 功能次要区域（如蛋白质表面）：突变更可能中性，进化快。

   • 非编码区：进化速率通常更快，因为它们的功能约束更小。

3. 同义替换率远高于非同义替换率：这是最有力的证据之一。同义替换（不改变氨基酸）的速率（dS）在多数基因中显著高于非同义替换（改变氨基酸）的速率（dN）。这说明大多数氨基酸改变是有害的（被纯化选择清除），而留下的少数替换更可能是中性的，由漂变固定。只有当 dN/dS > 1 时，才表明存在正选择。

4. 多态性与分化时间的比例：根据中性理论，种群内多态性的水平应与物种间分化时间成正比，这一预测在许多数据中得到验证。

理论的扩展与修正（近中性理论）

木村资生及其后继者（如太田朋子）后来扩展了理论，提出了“近中性理论”，认为许多突变的效应并非完全中性，而是微弱有害（|*s*| ≈ 1/Ne）或微弱有利。这些近中性突变的命运同时受到选择和遗传漂变的强烈影响。在有效种群大小 Ne 小的物种中，微弱有害突变更容易因漂变而固定，导致其基因组“遗传负荷”增加，进化速率可能更快。

对现代进化生物学的影响

1. 分子进化研究的理论基础：为比较基因组学、系统发育学、分子钟定年提供了核心理论框架。所有检测正选择的统计方法（如 dN/dS 检验、MK检验）都是以中性理论作为“零假设”。

2. 重新定义自然选择的作用范围：明确了自然选择在分子水平上是“编辑者”而非“作者”。它主要清除有害突变（纯化选择），偶尔促进有利突变（正选择），而对大量的中性突变“视而不见”，任由漂变决定其命运。

3. 解释遗传多样性：为种群内维持的高水平遗传多态性提供了一个简洁而有力的解释。

4. 连接微观与宏观进化：为理解在长尺度上，随机过程如何导致可观测的宏观进化模式提供了桥梁。

争议与现状

持续至今的争论焦点已不是“中性 vs. 选择”的二元对立，而是中性/近中性突变与受选择突变各自的比例。随着研究的深入，特别是对非编码调控区的研究，发现正选择可能比原先认为的更为常见，尤其是在塑造物种特异性性状和适应性进化方面。然而，中性理论的核心洞见——遗传漂变是分子进化的重要驱动力——已被广泛接受，并成为现代进化生物学的基石之一。

参考文献

1. Kimura, M. (1968). Evolutionary rate at the molecular level. Nature, 217(5129), 624–626. （提出中性进化理论的开创性论文）

2. Kimura, M. (1983). The Neutral Theory of Molecular Evolution. Cambridge University Press. （木村资生系统阐述其理论的专著）

3. Ohta, T. (1992). The nearly neutral theory of molecular evolution. Annual Review of Ecology and Systematics, 23, 263–286. （太田朋子对近中性理论的综述）

4. Nei, M., & Kumar, S. (2000). Molecular Evolution and Phylogenetics. Oxford University Press. （教科书，详细阐述了基于中性理论的分子进化和系统发育方法）

5. Kreitman, M. (2000). Methods to detect selection in populations with applications to the human. Annual Review of Genomics and Human Genetics, 1, 539–559. （综述了在中性理论框架下检测自然选择的各类方法）

6. Lynch, M. (2007). The Origins of Genome Architecture. Sinauer Associates. （在基因组架构进化中，强调了遗传漂变和非适应性过程的核心作用，与中性理论一脉相承）