Wnt/β-catenin信号通路

Wnt/β-catenin通路（英文：Wnt/β-catenin signaling pathway， 又称经典Wnt通路）是一种在动物进化中高度保守的信号转导系统，通过调控β-连环蛋白（β-catenin）的稳定性，在胚胎发育、组织稳态、干细胞自我更新和细胞命运决定中发挥核心作用。其异常激活是许多癌症（尤其是结直肠癌）和发育疾病的关键驱动因素。

核心组件与信号转导机制

通路的开关状态由胞外Wnt配体与细胞膜上受体复合物的结合与否决定。

1. 静息状态（无Wnt信号时）：β-catenin被持续降解

• 破坏复合物：在没有Wnt信号的情况下，细胞质中存在一个由 轴蛋白、腺瘤性结肠息肉病蛋白、糖原合酶激酶3β 和 酪蛋白激酶1α 组成的 “破坏复合物”。

• 磷酸化与降解：

  1. CK1α和GSK3β依次磷酸化β-catenin的N端区域。

  2. 磷酸化的β-catenin被E3泛素连接酶β-TrCP识别，发生多聚泛素化。

  3. 泛素化的β-catenin被 26S蛋白酶体 迅速降解。

• 结果：细胞质中游离的β-catenin水平极低，不能进入细胞核。在细胞核中，TCF/LEF家族转录因子与转录抑制因子Groucho结合，抑制Wnt靶基因的表达。

2. 激活状态（有Wnt信号时）：β-catenin稳定并入核

• Wnt配体与受体结合：

  • Wnt蛋白（分泌型糖蛋白）与细胞表面的 卷曲蛋白受体 和 LRP5/6共受体 结合，形成三聚体复合物。

• 破坏复合物被募集并失活：

  • 结合的LRP5/6被CK1γ和GSK3β磷酸化。

  • 磷酸化的LRP5/6将破坏复合物从细胞质募集到细胞膜下。

  • 募集导致破坏复合物的结构发生变化，无法有效磷酸化β-catenin。

• β-catenin稳定与积累：

  • 新合成的β-catenin逃逸降解，在细胞质中稳定积累。

• 核转位与转录激活：

  • 积累的β-catenin进入细胞核。

  • 在核内，β-catenin取代Groucho，与TCF/LEF转录因子结合。

  • 该复合物募集共激活因子（如CBP/p300、BCL9、Pygo），将TCF从抑制因子转变为激活因子。

  • 启动下游靶基因的转录。

主要靶基因与功能

Wnt/β-catenin靶基因众多，其表达谱因细胞类型和环境而异，共同促进细胞增殖和命运决定：

• 原癌基因：MYC、CCND1（编码Cyclin D1）。

• 干细胞/祖细胞标志：SOX2、OCT4、LGR5。

• Wnt通路自身组分：AXIN2（提供负反馈）、TCF7。

• 其他：c-MET、VEGF、MMP7等。

生物学功能

1. 胚胎发育与体轴形成：

   • 背腹轴确立：Wnt/β-catenin信号是脊椎动物背侧组织者（如斯佩曼组织者）形成和功能的核心。

   • 前后轴模式化：参与前后轴梯度的建立。

2. 成体组织稳态与再生：

   • 在肠隐窝、毛囊、造血系统等多种成体干细胞龛中持续激活，维持干细胞的自我更新能力。

   • 在肝脏、皮肤等组织损伤后，通路被激活以驱动再生。

3. 细胞命运决定：参与神经分化、骨形成等多种谱系分化决策。

病理学：异常与疾病

该通路的异常激活是许多疾病的核心。

1. 癌症

Wnt/β-catenin通路是关键的原癌通路。

• 结直肠癌（经典模型）：超过80%的散发性结直肠癌由APC基因的失活突变启动。APC是破坏复合物的核心，其突变导致β-catenin无法被降解，在细胞核内持续激活致癌基因，驱动腺瘤向腺癌转变。其他突变包括β-catenin（CTNNB1） 的激活突变（磷酸化位点突变， 逃逸降解）和AXIN1/2 的失活突变。

• 肝细胞癌：常见CTNNB1激活突变。

• 其他癌症：在子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、黑色素瘤等多种肿瘤中异常激活，促进增殖、干性、转移和免疫逃逸。

2. 发育疾病

• 家族性腺瘤性息肉病：由APC基因种系突变引起，患者青年期即在结肠出现数百至数千个息肉，几乎100%会发展为结直肠癌。

• 若干出生缺陷：与Wnt配体或受体基因突变相关。

3. 骨病与代谢疾病

• 该通路也参与骨密度调节和脂肪生成。

治疗靶点与策略

靶向异常活化的Wnt/β-catenin通路是极具前景但充满挑战的抗癌策略。难点在于该通路对成体干细胞稳态至关重要，全身性抑制会导致严重副作用（如肠道毒性）。

1. 靶向Wnt配体分泌与修饰：抑制Porcupine（催化Wnt棕榈酰化的酶），阻止活性Wnt分泌（如LGK974等Porcupine抑制剂在临床试验中）。

2. 破坏受体相互作用：开发阻断Wnt与Frizzled/LRP结合的单抗或诱饵受体。

3. 靶向β-catenin-TCF转录复合物：

   • 小分子抑制剂直接干扰β-catenin与TCF（如iCRT系列）或共激活因子（如CBP）的相互作用。

   • 这是最直接的策略，但开发高亲和力、可入核的抑制剂难度大。

4. 靶向下游致癌效应：如联合使用MYC抑制剂。

5. 合成致死策略：寻找在Wnt通路激活背景下具有特异致死性的靶点（如PARP抑制剂在特定Wnt通路突变肿瘤中可能有效）。

总结

Wnt/β-catenin通路是一个通过控制关键转录共激活因子β-catenin的蛋白稳定性来精确调控基因表达的经典范例。它在生命初期塑造身体蓝图，在成体维持干细胞库，其失控是癌症发生的常见“引擎”。虽然针对其开发安全有效的药物仍面临挑战，但它无疑是癌症治疗和再生医学中最重要的靶点之一。

参考文献

1. Clevers, H., & Nusse, R. (2012). Wnt/β-Catenin Signaling and Disease. Cell, 149(6), 1192–1205. （Wnt/β-catenin通路与疾病关系的权威综述）

2. Nusse, R., & Clevers, H. (2017). Wnt/β-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities. Cell, 169(6), 985–999. （全面更新了该通路的机制、疾病关联及治疗策略）

3. MacDonald, B. T., Tamai, K., & He, X. (2009). Wnt/β-Catenin Signaling: Components, Mechanisms, and Diseases. Developmental Cell, 17(1), 9–26. （详细阐述通路组分与机制的经典综述）

4. Korinek, V., et al. (1997). Constitutive transcriptional activation by a β-catenin-Tcf complex in APC-/- colon carcinoma. Science, 275(5307), 1784–1787. （首次直接证明APC缺失导致β-catenin/Tcf持续激活并致癌的关键论文）

5. Reya, T., & Clevers, H. (2005). Wnt signalling in stem cells and cancer. Nature, 434(7035), 843–850. （阐述Wnt信号在干细胞和癌症中核心作用的里程碑文章）

6. Zhan, T., Rindtorff, N., & Boutros, M. (2017). Wnt signaling in cancer. Oncogene, 36(11), 1461–1473. （聚焦Wnt信号在癌症中作用的综述）