组蛋白甲基转移酶

组蛋白甲基转移酶（Histone methyltransferase， HMT）是一类催化S-腺苷甲硫氨酸上的甲基基团转移至组蛋白尾部特定赖氨酸或精氨酸残基的酶。它们是建立和维持组蛋白甲基化这一关键表观遗传标记的核心执行者，通过精确调控不同位点、不同修饰状态（单/双/三甲基化）的甲基化水平，深刻影响染色质结构和基因表达。其功能异常是发育缺陷和多种疾病，尤其是癌症的重要驱动因素。

1. 主要分类与催化机制

根据甲基化底物残基的不同，主要分为两大类：

• 1.1 赖氨酸甲基转移酶

  • SET结构域家族：绝大多数赖氨酸HMTs属于此家族，因其催化结构域与果蝇 *Su(var)3-9*， Enhancer of zeste， Trithorax 蛋白同源而得名。催化赖氨酸的ε-氨基甲基化，可生成单、双或三甲基化状态。

    • 代表酶与功能：

      • EZH1/EZH2：PRC2复合物催化亚基，催化H3K27me3，标志抑制性染色质，参与基因沉默和多能性维持。

      • SUV39H1/H2：催化H3K9me3，与异染色质形成和基因沉默相关。

      • SETD2：催化H3K36me3，与转录延伸、RNA加工和DNA修复相关。

      • MLL家族：催化H3K4me3，主要与活跃转录的启动子区域相关。

  • 非SET结构域家族：如DOT1L，催化组蛋白H3第79位赖氨酸的甲基化，与转录激活和DNA修复相关。

• 1.2 精氨酸甲基转移酶

  • PRMT家族：催化精氨酸胍基氮原子上的甲基化，可生成单甲基精氨酸或对称/不对称二甲基精氨酸。

    • 代表酶与功能：如PRMT1（主要催化H4R3me2a， 促进转录）、PRMT5（与MEP50形成复合物，催化H3R8me2s和H4R3me2s， 通常与基因抑制相关）。

2. 生物学功能

组蛋白甲基化标记是“组蛋白密码” 的重要组成部分，通过招募特定的阅读器蛋白来执行功能：

• 调控基因转录：

  • 激活标记：H3K4me3（启动子）、H3K36me3（基因体）、H3K79me2等通常与活跃转录相关。

  • 抑制标记：H3K9me3（组成型异染色质）、H3K27me3（兼性异染色质）通常与基因沉默相关。

• 维持染色质状态：

  • 异染色质形成与维持：SUV39H1和EZH2等介导的甲基化是建立和传播抑制性染色质区域的核心。

  • 边界元件功能：特定HMTs参与界定活跃与抑制染色质区域的边界。

• DNA损伤修复：特定HMTs（如SETD2， DOT1L）被招募至损伤位点，通过建立或擦除甲基化标记，调控修复因子的招募和修复通路的选择。

• 细胞命运决定：在胚胎发育和干细胞分化中，HMTs（如Trithorax组和Polycomb组蛋白）通过拮抗作用，精确调控决定细胞身份的关键基因（如Hox基因）的表达模式。

3. 在癌症中的驱动作用

HMTs在癌症中常作为癌基因或肿瘤抑制基因发生突变或表达失调：

• 功能获得性改变（癌基因化）：

  • EZH2 过表达或激活突变：在淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌等多种癌症中常见，导致H3K27me3水平异常升高，抑制包括抑癌基因在内的靶基因。

  • MLL 基因重排：产生MLL融合蛋白，导致H3K4甲基化异常和HOX等基因的异常激活，是婴儿白血病的常见原因。

  • NSD2 过表达/突变：在多发性骨髓瘤等疾病中驱动H3K36me2异常。

• 功能丧失性改变（肿瘤抑制因子失活）：

  • SETD2 突变：在肾透明细胞癌、白血病等多种癌症中发生，导致H3K36me3丢失，与基因组不稳定性和不良预后相关。

  • *KMT2C/D* 突变：在多种实体瘤中高频发生，影响H3K4甲基化。

  • PRMT5 的异常激活在某些癌症中扮演癌基因角色，但其功能也具背景依赖性。

4. 作为治疗靶点

针对异常活化的HMTs开发选择性抑制剂是表观遗传治疗的热点：

• EZH2抑制剂：他泽司他（Tazemetostat）已于2020年获FDA批准，用于治疗不适合手术的、携带EZH2激活突变的晚期滤泡性淋巴瘤和某些上皮样肉瘤患者。其他EZH2抑制剂正在多种癌症中开展临床试验。

• DOT1L抑制剂：如EPZ-5676， 针对MLL重排白血病，已进入临床试验。

• PRMT5抑制剂：如GSK3326595， 在多种血液肿瘤和实体瘤中开展研究。

• 联合治疗：与化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂联用，有望克服耐药并提高疗效。

5. 与其他表观遗传机制的协同

• 与组蛋白去甲基化酶（KDMs）功能拮抗，共同维持甲基化水平的动态平衡。

• 与DNA甲基转移酶（DNMTs）存在交叉调控，例如H3K9me3和H3K27me3可引导DNA甲基化。

• 其催化的甲基化标记被含有特定结构域（如chromo， tudor， PHD）的“阅读器”蛋白识别，进而招募染色质重塑复合物、转录共激活/共抑制因子等，执行下游功能。

参考文献

1. Kouzarides, T. (2007). Chromatin modifications and their function. Cell, 128(4)， 693-705. （关于染色质修饰（包括组蛋白甲基化）及其功能的经典综述）

2. Margueron, R., & Reinberg, D. (2011). The Polycomb complex PRC2 and its mark in life. Nature, 469(7330)， 343-349. （深入综述了PRC2复合物及其催化产物H3K27me3的生物学功能）

3. Morera, L., Lübbert, M., & Jung, M. (2016). Targeting histone methyltransferases and demethylases in clinical trials for cancer therapy. Clinical Epigenetics, 8, 57. （系统回顾了靶向组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶的临床试验）

4. Plunti, A., & Shilatifard, A. (2016). The roles of Polycomb repressive complexes in mammalian development and cancer. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 17(5)， 297-313. （全面阐述了Polycomb抑制复合物（含EZH2）在发育和癌症中的作用）

5. Greer, E. L., & Shi, Y. (2012). Histone methylation: a dynamic mark in health， disease and inheritance. Nature Reviews Genetics, 13(5)， 343-357. （综述了组蛋白甲基化作为一种动态标记在生理、疾病和遗传中的作用）