组蛋白甲基转移酶

根据甲基化底物残基的不同，主要分为两大类： ADFASDFAF23RQ23R

赖氨酸甲基转移酶

SET结构域家族：绝大多数赖氨酸HMTs属于此家族，因其催化结构域与果蝇Su(var)3-9、Enhancer of zeste、Trithorax蛋白同源而得名。催化赖氨酸的ε-氨基甲基化，可生成单、双或三甲基化状态。

• 代表酶与功能：
  • EZH1/EZH2：PRC2复合物催化亚基，催化H3K27me3，标志抑制性染色质，参与基因沉默和多能性维持。
  • SUV39H1/H2：催化H3K9me3，与异染色质形成和基因沉默相关。
  • SETD2：催化H3K36me3，与转录延伸、RNA加工和DNA修复相关。
  • MLL家族：催化H3K4me3，主要与活跃转录的启动子区域相关。

非SET结构域家族：如DOT1L，催化组蛋白H3第79位赖氨酸的甲基化，与转录激活和DNA修复相关。 ADFASDFAF23RQ23R

精氨酸甲基转移酶

PRMT家族：催化精氨酸胍基氮原子上的甲基化，可生成单甲基精氨酸或对称/不对称二甲基精氨酸。 ADFASDFAF23RQ23R

• 代表酶与功能：如PRMT1（主要催化H4R3me2a，促进转录）、PRMT5（与MEP50形成复合物，催化H3R8me2s和H4R3me2s，通常与基因抑制相关）。

组蛋白甲基化标记是“组蛋白密码”的重要组成部分，通过招募特定的阅读器蛋白来执行功能： ADSFAEQWER353423413434

• 调控基因转录：
  • 激活标记：H3K4me3（启动子）、H3K36me3（基因体）、H3K79me2等通常与活跃转录相关。
  • 抑制标记：H3K9me3（组成型异染色质）、H3K27me3（兼性异染色质）通常与基因沉默相关。
• 维持染色质状态：
  • 异染色质形成与维持：SUV39H1和EZH2等介导的甲基化是建立和传播抑制性染色质区域的核心。
  • 边界元件功能：特定HMTs参与界定活跃与抑制染色质区域的边界。
• DNA损伤修复：特定HMTs（如SETD2、DOT1L）被招募至损伤位点，通过建立或擦除甲基化标记，调控修复因子的招募和修复通路的选择。
• 细胞命运决定：在胚胎发育和干细胞分化中，HMTs（如Trithorax组和Polycomb组蛋白）通过拮抗作用，精确调控决定细胞身份的关键基因（如Hox基因）的表达模式。

HMTs在癌症中常作为癌基因或肿瘤抑制基因发生突变或表达失调：

• 功能获得性改变（癌基因化）：
  • EZH2过表达或激活突变：在淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌等多种癌症中常见，导致H3K27me3水平异常升高，抑制包括抑癌基因在内的靶基因。
  • MLL基因重排：产生MLL融合蛋白，导致H3K4甲基化异常和HOX等基因的异常激活，是婴儿白血病的常见原因。
  • NSD2过表达/突变：在多发性骨髓瘤等疾病中驱动H3K36me2异常。
• 功能丧失性改变（肿瘤抑制因子失活）：
  • SETD2突变：在肾透明细胞癌、白血病等多种癌症中发生，导致H3K36me3丢失，与基因组不稳定性和不良预后相关。
  • KMT2C/D突变：在多种实体瘤中高频发生，影响H3K4甲基化。
  • PRMT5的异常激活在某些癌症中扮演癌基因角色，但其功能也具背景依赖性。

针对异常活化的HMTs开发选择性抑制剂是表观遗传治疗的热点：

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• EZH2抑制剂：他泽司他（Tazemetostat）已于2020年获FDA批准，用于治疗不适合手术的、携带EZH2激活突变的晚期滤泡性淋巴瘤和某些上皮样肉瘤患者。其他EZH2抑制剂正在多种癌症中开展临床试验。
• DOT1L抑制剂：如EPZ-5676，针对MLL重排白血病，已进入临床试验。
• PRMT5抑制剂：如GSK3326595，在多种血液肿瘤和实体瘤中开展研究。
• 联合治疗：与化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂联用，有望克服耐药并提高疗效。

• 与组蛋白去甲基化酶（KDMs）功能拮抗，共同维持甲基化水平的动态平衡。
• 与DNA甲基转移酶（DNMTs）存在交叉调控，例如H3K9me3和H3K27me3可引导DNA甲基化。
• 其催化的甲基化标记被含有特定结构域（如chromo、tudor、PHD）的“阅读器”蛋白识别，进而招募染色质重塑复合物、转录共激活/共抑制因子等，执行下游功能。

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