缺失突变

根据缺失的规模，可分为：

• 小缺失：通常指缺失长度小于1 kb，可能仅涉及几个到几十个碱基对。若缺失的碱基数不是3的倍数，将导致移码突变。
• 大缺失：指缺失长度超过1 kb，可覆盖整个外显子、基因或多个相邻基因。

缺失突变主要由DNA复制或修复过程中的错误引起：

• DNA复制滑动：在重复序列区域（如微卫星序列），新生链与模板链发生错配和重新配对，导致一个或多个重复单元的缺失。
• 非同源末端连接：在修复DNA双链断裂时，NHEJ通路可能错误连接断裂末端，导致连接点之间的序列丢失。
• 复制叉停滞与模板转换：复制叉遇到损伤时，可能通过微同源介导的末端连接或复制叉塌陷等机制导致缺失。
• 染色体不等交换：在减数分裂或有丝分裂中，同源染色体或姐妹染色单体间的不对齐重组导致一段序列丢失。

后果的严重性取决于缺失的规模、位置以及是否影响关键基因。

• 编码区缺失：
  • 移码缺失：缺失的碱基数非3的倍数，导致下游阅读框完全改变，通常很快引入提前终止密码子，产生无功能的截短蛋白，并常触发无义介导的mRNA降解。
  • 框内缺失：缺失的碱基数是3的倍数，导致一个或多个氨基酸的丢失，但不改变后续阅读框。可能破坏蛋白质的关键结构域（如活性中心、结合界面），部分或完全丧失功能。
• 非编码调控区缺失：影响启动子、增强子、剪接位点等，导致基因表达水平改变或产生异常剪接异构体。
• 大片段缺失（包括连续基因缺失综合征）：
  • 同时删除多个相邻基因，导致复杂的多系统表型。
  • 范例：22q11.2缺失综合征（迪乔治综合征）、威廉姆斯综合征（7q11.23缺失）。

• 遗传病：
  • CFTR基因的F508del突变：囊性纤维化中最常见的突变，是一个3个碱基对（CTT）的框内缺失，导致第508位苯丙氨酸缺失，严重影响CFTR蛋白的折叠和功能。
  • DMD基因外显子缺失：杜氏肌营养不良的主要原因，大片段缺失导致肌营养不良蛋白完全无法合成或功能严重受损。
  • BRCA1基因大片段缺失：在遗传性乳腺癌/卵巢癌家族中常见，导致DNA同源重组修复功能丧失。
• 癌症：
  • 肿瘤抑制基因的纯合性缺失：直接导致两个等位基因同时失活，是二次打击的极端形式。例如，CDKN2A（p16）基因在胶质母细胞瘤、胰腺癌中的纯合缺失。
  • 杂合性缺失（LOH）：在肿瘤中，一个等位基因因点突变失活，另一个等位基因因缺失而丢失，是肿瘤抑制基因失活的常见模式。
  • 驱动基因的框内缺失：某些癌基因（如EGFR）的框内缺失（如EGFRvIII）可能产生组成性激活的突变蛋白，是功能获得性改变。

• 检测：
  • 小缺失：可通过Sanger测序或二代测序检测。
  • 大片段缺失：需要微阵列比较基因组杂交、长读长测序或多重连接依赖性探针扩增等技术。
• 治疗挑战：
  • 传统的靶向药物难以直接恢复因缺失而丢失的基因功能。
  • 基因治疗（如AAV载体递送正常基因拷贝）和基因编辑（如CRISPR介导的缺失修复或基因替换）是针对遗传病中缺失突变的潜在策略，但仍面临递送效率和安全性等挑战。
  • 对于由缺失导致的合成致死依赖（如BRCA缺失），可使用PARP抑制剂等策略。

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