DNA修复缺陷

DNA修复缺陷（DNA repair deficiency）是指细胞中一个或多个DNA损伤修复通路功能部分或完全丧失的状态。由于内源性和外源性因素持续威胁DNA完整性，高效的修复系统对维持基因组稳定性至关重要。因此，DNA修复缺陷是导致突变积累、基因组不稳定性、癌症易感性以及多种早衰综合征和神经退行性疾病的根本原因。

1. 核心DNA修复通路与缺陷相关疾病

• 1.1 错配修复缺陷

  • 通路功能：纠正DNA复制过程中产生的碱基错配和插入/缺失环。

  • 关键基因：MLH1, MSH2, MSH6, PMS2。

  • 缺陷后果：

    • 微卫星不稳定性：简单重复序列长度发生改变，是MMR缺陷的标志。

    • 遗传性癌症综合征：林奇综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌），易患结直肠癌、子宫内膜癌等。

    • 散发性癌症：部分散发性结直肠癌、子宫内膜癌等也存在MMR缺陷。

• 1.2 同源重组修复缺陷

  • 通路功能：精确修复DNA双链断裂和交联，尤其在S/G2期以姐妹染色单体为模板。

  • 关键基因：BRCA1, BRCA2, PALB2, *RAD51C/D*, ATM。

  • 缺陷后果：

    • 基因组不稳定性：染色体断裂、重排增多。

    • 遗传性癌症综合征：遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（*BRCA1/2*），增加乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌风险。ATM、PALB2等突变也显著增加癌症风险。

    • 治疗靶点：HRD是PARP抑制剂合成致死治疗的基础。

• 1.3 核苷酸切除修复缺陷

  • 通路功能：修复导致DNA螺旋扭曲的大体积损伤（如紫外线诱导的嘧啶二聚体、化疗药物加合物）。

  • 关键基因：XPA, XPC, *ERCC1-6*等。

  • 缺陷后果：

    • 遗传病：着色性干皮病，患者对紫外线极度敏感，皮肤癌风险极高；科凯恩综合征等。

    • 化疗敏感性：对铂类等引起DNA加合物的化疗药高度敏感。

• 1.4 碱基切除修复缺陷

  • 通路功能：修复小的、非螺旋扭曲的碱基损伤（如氧化、烷基化损伤）。

  • 关键基因：OGG1, MUTYH, XRCC1。

  • 缺陷后果：与某些遗传性结直肠息肉病（MUTYH相关息肉病）和癌症风险增加相关。

• 1.5 非同源末端连接缺陷

  • 通路功能：快速但易错的DNA双链断裂修复方式，主要作用于G0/G1期。

  • 关键基因：*KU70/80*, DNA-PKcs, XRCC4, LIG4。

  • 缺陷后果：严重联合免疫缺陷（SCID），因V(D)J重排缺陷导致；对电离辐射极度敏感。

2. 作为基因组不稳定性的主要驱动因素

DNA修复缺陷是基因组不稳定性最主要的成因之一：

• 突变率升高：无法修复的损伤转化为固定突变。

• 染色体结构异常：未修复的双链断裂导致染色体易位、缺失、扩增。

• 微卫星不稳定性：MMR缺陷的直接后果。
  这些不稳定性为肿瘤细胞提供了丰富的遗传变异，加速了克隆进化和肿瘤异质性的形成。

3. 在癌症治疗中的双重角色

• 治疗抵抗因素：某些修复缺陷（如BER或NER增强）可能导致癌细胞对特定化疗（如烷化剂）或放疗产生抵抗。

• 治疗靶点与增敏策略：

  • 合成致死：最成功的范例。利用HRD（如*BRCA1/2*突变）癌细胞的弱点，使用PARP抑制剂阻断备用修复通路（BER），选择性杀死癌细胞。

  • 免疫治疗：MMR缺陷/dMMR导致的高肿瘤突变负荷和大量新生抗原，使肿瘤对免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）具有极高的反应率。

  • 化疗/放疗增敏：抑制特定的修复通路（如用ATR/CHK1抑制剂抑制复制应激反应）可增强传统疗法的效果。

4. 检测与临床应用

• 生物标志物检测：

  • MMR蛋白免疫组化或MSI检测：用于林奇综合征筛查和预测免疫治疗疗效。

  • *BRCA1/2*基因测序：用于遗传风险评估和指导PARP抑制剂使用。

  • HRD基因组瘢痕评分：通过检测基因组特定变异模式（如LOH， TAI， LST）来评估同源重组功能状态，指导PARP抑制剂在卵巢癌等中的应用。

• 治疗指导：修复缺陷状态直接决定了患者是否能从PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂或某些化疗方案中获益。

5. 与衰老和神经退行性疾病

除癌症外，DNA修复缺陷还与早衰综合征（如Werner综合征、Bloom综合征）和神经退行性疾病（如共济失调毛细血管扩张症、阿尔茨海默病）密切相关，凸显了其在整个机体稳态维持中的核心地位。

参考文献

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2. Lord, C. J., & Ashworth, A. (2012). The DNA damage response and cancer therapy. Nature, 481(7381)， 287-294. （系统阐述了DNA损伤反应与癌症治疗，特别是合成致死策略的联系）

3. Hoeijmakers, J. H. (2009). DNA damage， aging， and cancer. New England Journal of Medicine, 361(15)， 1475-1485. （权威综述，连接了DNA损伤、衰老与癌症三大领域）

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5. Pilie, P. G., et al. (2019). State-of-the-art strategies for targeting the DNA damage response in cancer. Nature Reviews Clinical Oncology, 16(2)， 81-104. （全面综述了靶向DDR通路的最新治疗策略与临床进展）