过氧亚硝基
过氧亚硝基（英文：Peroxynitrite），化学式为 ONOO⁻（其质子化形式为过氧亚硝酸，ONOOH），是一种由一氧化氮自由基和超氧阴离子自由基反应生成的强氧化性活性氮物种。它在生理和病理过程中扮演着复杂而关键的双重角色：既是重要的氧化还原信号分子，也是导致严重氧化硝化损伤的主要介质。
基本化学性质
形成与稳定性：
形成反应：
•NO + O₂•⁻ → ONOO⁻。该反应是扩散控制反应（反应速率常数~10¹⁰ M⁻¹s⁻¹），是生物体内已知最快的反应之一，意味着一旦NO和O₂•⁻在相近位置生成，便会迅速结合。稳定性：ONOO⁻在碱性条件下相对稳定，但在生理pH（~7.4）下，其质子化形式ONOOH的半衰期极短（<1秒），会迅速分解产生多种强氧化和硝化物种。
酸解离常数：其pKa约为6.8，因此在生理pH下，ONOO⁻和ONOOH同时存在。ONOOH更具反应性。
分解产物：ONOOH通过均裂产生两种具有高度反应活性的自由基：
ONOOH → •OH + •NO₂（羟基自由基和二氧化氮自由基）这条途径约占30%，其余通过离子途径产生硝酸盐（NO₃⁻）。产生的•OH和•NO₂是造成大多数生物分子损伤的直接原因。
生物生成与调控
生成来源：需要一氧化氮合酶和NADPH氧化酶/线粒体电子传递链等超氧化物产生源在时间上和空间上协同作用。
病理范例：在炎症部位，活化的免疫细胞（巨噬细胞、中性粒细胞）同时高表达iNOS和NADPH氧化酶，导致ONOO⁻爆发式生成。
内源性清除系统：
为了控制其毒性，生物体进化出高效的清除机制。
关键清除剂：含硒酶，特别是谷胱甘肽过氧化物酶和硫氧还蛋白还原酶，能快速将ONOO⁻还原为亚硝酸盐，是主要的生理防御。
其他清除剂：尿酸、二氧化碳、血白蛋白、金属卟啉等也能与之反应，但有些反应（如与CO₂）会生成新的活性中间体。
生化反应与分子靶点
过氧亚硝基能攻击几乎所有类型的生物分子，其反应具有特征性的 “硝化” 标志。
蛋白质修饰：
酪氨酸硝化：最具特征性的反应。将蛋白质酪氨酸残基的苯环3号位硝化，生成3-硝基酪氨酸。这会改变蛋白质的结构、功能，并可能干扰依赖酪氨酸磷酸化的信号传导。是许多神经退行性疾病和炎症疾病的生物标志物。
半胱氨酸氧化：氧化蛋白质半胱氨酸残基的巯基，形成次磺酸、亚磺酸或形成二硫键，从而调节蛋白质功能或导致失活。
色氨酸、蛋氨酸氧化：氧化色氨酸和蛋氨酸残基。
锌指结构破坏：氧化锌指结构中的半胱氨酸，导致锌离子释放和转录因子功能丧失。
脂质过氧化：引发并促进多不饱和脂肪酸的脂质过氧化链式反应，生成具有细胞毒性的醛类产物（如4-羟基壬烯醛）。
DNA损伤：
碱基修饰：鸟嘌呤被氧化为8-硝基鸟嘌呤和8-氧代鸟嘌呤，后者具有致突变性。
单链断裂：通过•OH导致DNA链断裂。
与CO₂的反应：生理浓度的CO₂与ONOO⁻迅速反应，生成亚硝基过氧碳酸盐中间体，该中间体进一步分解为•NO₂和碳酸盐自由基，更高效地引导反应朝向蛋白质酪氨酸硝化。
生理与病理作用
作为信号分子：
低浓度、受控产生的ONOO⁻可通过可逆地修饰关键信号蛋白（如激酶、磷酸酶、转录因子）的半胱氨酸残基，参与氧化还原信号传导，调节血管张力、神经传递和免疫反应。
作为病理损伤介质：
过量、不受控的产生是硝化应激的核心，与众多疾病密切相关：
神经退行性疾病：在阿尔茨海默病（Aβ斑块和神经原纤维缠结中）、帕金森病（路易小体中）、肌萎缩侧索硬化症患者的神经元和胶质细胞中均检测到高水平的蛋白质硝化。
心血管疾病：参与动脉粥样硬化斑块形成、心肌缺血再灌注损伤和心力衰竭。
炎症性疾病：类风湿性关节炎、炎症性肠病等慢性炎症疾病中，免疫细胞大量产生ONOO⁻。
败血症与多器官功能障碍：全身性炎症反应导致ONOO⁻大量生成。
癌症：一方面造成基因组不稳定性，促进癌变；另一方面也可能诱导癌细胞凋亡。
研究方法
检测方法：
直接检测：非常困难。可使用高效液相色谱联用紫外线检测或电化学检测，但灵敏度有限。
间接检测（常用）：
3-硝基酪氨酸：作为最稳定的硝化标志物，使用免疫组化、ELISA或质谱进行检测和定位。
荧光探针：开发出一些可被ONOO⁻特异性切割或氧化而产生荧光的化学探针，用于活细胞成像。
二氢罗丹明123氧化：常用但非特异性（也被其他ROS氧化）。
干预策略：
清除剂/抑制剂：开发能特异性清除ONOO⁻或抑制其形成的化合物，如金属卟啉类模拟酶、硒代半胱氨酸衍生物等，作为潜在的治疗药物进行研究。
参考文献
Beckman, J. S., Beckman, T. W., Chen, J., Marshall, P. A., & Freeman, B. A. (1990). Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implications for endothelial injury from nitric oxide and superoxide. Proceedings of the National Academy of Sciences, 87(4), 1620-1624.
（里程碑式的论文，首次提出了过氧亚硝基的生物学形成及其通过产生羟基自由基造成损伤的机制。）Pacher, P., Beckman, J. S., & Liaudet, L. (2007). Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiological Reviews, 87(1), 315-424.
（关于NO和ONOO⁻在生理与病理中作用的全面、权威综述，内容极其详尽。）Radi, R. (2013). Peroxynitrite, a stealthy biological oxidant. Journal of Biological Chemistry, 288(37), 26464-26472.
（由该领域顶尖专家撰写，精炼地总结了过氧亚硝基的化学生物学特性及其“ stealthy”的损伤方式。）Szabó, C., Ischiropoulos, H., & Radi, R. (2007). Peroxynitrite: biochemistry, pathophysiology and development of therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery, 6(8), 662-680.
（重点从药物开发角度，综述了ONOO⁻的病理作用及针对它的治疗策略开发。）Ferrer-Sueta, G., & Radi, R. (2009). Chemical biology of peroxynitrite: kinetics, diffusion, and radicals. ACS Chemical Biology, 4(3), 161-177.
（从化学生物学角度，深入探讨了ONOO⁻的反应动力学、扩散及其自由基化学，是理解其反应特异性的关键文献。）
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