自由基损伤
自由基损伤（英文：Free radical damage），也称为氧化损伤或氧化性损伤，是指生物体内高度活跃的自由基或其它活性物种攻击并破坏关键生物大分子（如蛋白质、脂质、核酸）的化学结构，导致其功能障碍、聚集或分解，进而引发细胞和组织损伤的过程。它是氧化应激的核心执行机制，与衰老及多种重大疾病密切相关。
核心概念与关键分子
自由基：指含有未配对电子的原子、分子或离子。这种不稳定结构使其具有极高的化学反应性，倾向于从邻近分子夺取电子（氧化）或提供电子，从而启动链式反应。
主要损伤性自由基/活性物种：
活性氧：包括羟基自由基（最具破坏性）、超氧阴离子、过氧化氢（本身非自由基，但可转化为•OH）以及烷氧基自由基等。
活性氮物种：如二氧化氮自由基、过氧亚硝基（强氧化和硝化剂）。
脂质自由基：脂质过氧化链式反应中产生的脂质过氧自由基、脂质烷氧基自由基等。
主要损伤靶点与分子机制
自由基损伤具有非选择性，但不同生物分子有其特征的损伤模式：
| 靶点 | 关键自由基 | 主要损伤机制与后果 |
|---|---|---|
| 脂质 | •OH, LOO• | 脂质过氧化：引发多不饱和脂肪酸侧链的链式反应，生成脂质过氧化物和终产物（如丙二醛、4-羟基壬烯醛）。后果：膜流动性/通透性改变、膜蛋白功能丧失、细胞器损伤、信号紊乱（脂质过氧化物及醛类产物本身是信号分子和毒性分子）。 |
| 蛋白质 | •OH, ONOO⁻ | 氨基酸残基修饰：氧化半胱氨酸、蛋氨酸、色氨酸、酪氨酸等；蛋白质交联/聚集：形成二硫键或其他共价交联；肽链断裂。后果：酶失活、受体功能障碍、结构蛋白破坏、抗原性改变、蛋白酶体降解系统过载。 |
| DNA/RNA | •OH | 碱基修饰：如鸟嘌呤氧化为8-氧代-7,8-二氢鸟嘌呤（8-oxoG，致突变），胸腺嘧啶乙二醇化；糖基破坏；单链/双链断裂；与蛋白质交联。后果：点突变、缺失、染色体畸变、基因组不稳定、细胞衰老/凋亡、癌变。 |
| 碳水化合物 | •OH | 氧化糖链，破坏糖蛋白和糖脂的结构与功能。 |
自由基的来源
内源性来源（主要）：
线粒体呼吸链：电子传递过程中约有1-3%的氧发生单电子还原，泄漏产生O₂•⁻，是生理条件下ROS的主要来源。
酶促反应：NADPH氧化酶（免疫防御、信号传导）、黄嘌呤氧化酶（缺血再灌注）、一氧化氮合酶、细胞色素P450等。
过渡金属离子：如铁、铜离子，通过芬顿反应催化H₂O₂生成破坏性最强的•OH。
炎症反应：活化的免疫细胞（中性粒细胞、巨噬细胞）爆发性产生ROS/RNS以杀灭病原体，同时可能损伤自身组织。
外源性来源：
电离辐射（如X射线、γ射线）：直接水解水产生•OH。
紫外线辐射：诱导皮肤细胞产生ROS。
环境污染物（如臭氧、香烟烟雾、重金属、有机溶剂）。
某些药物（如阿霉素、对乙酰氨基酚过量）的代谢过程。
细胞防御系统：抗氧化网络
为对抗自由基损伤，生物体进化出多层次、相互协作的抗氧化防御系统：
酶促抗氧化系统：
超氧化物歧化酶：催化2O₂•⁻ + 2H⁺ → H₂O₂ + O₂，是清除O₂•⁻的第一道防线。
过氧化氢酶：催化2H₂O₂ → 2H₂O + O₂，清除过量的H₂O₂。
谷胱甘肽过氧化物酶：利用还原型谷胱甘肽将H₂O₂或脂质过氧化物还原为水或醇，同时GSH被氧化为GSSG。
硫氧还蛋白系统：负责还原被氧化的蛋白质（如次磺酸）。
非酶促抗氧化剂：
小分子：谷胱甘肽、维生素C、维生素E（主要保护膜脂质）、尿酸、褪黑素等。
金属螯合蛋白：铁蛋白、铜蓝蛋白，通过隔离游离金属离子抑制•OH生成。
修复与清除系统：
DNA修复酶：切除并修复氧化损伤的碱基（如OGG1修复8-oxoG）。
蛋白酶体与自噬系统：降解严重氧化损伤的蛋白质和细胞器。
磷脂酶与加氧酶：修复或清除过氧化脂质。
与衰老和疾病的关系
自由基衰老理论认为，自由基损伤的长期累积是衰老的重要驱动力。其与疾病的关联体现在：
神经退行性疾病：
帕金森病：黑质多巴胺能神经元对氧化应激高度敏感；α-突触核蛋白聚集与氧化损伤相关。
阿尔茨海默病：Aβ肽可诱导ROS产生；Tau蛋白过度磷酸化与氧化应激相关；脑内存在广泛的蛋白质氧化和脂质过氧化标志物。
肌萎缩侧索硬化症：涉及SOD1基因突变，可能丧失抗氧化功能或获得促氧化毒性。
心血管疾病：
动脉粥样硬化：oxLDL（氧化低密度脂蛋白）是核心致病因素；ROS促进内皮功能障碍、炎症和平滑肌细胞增殖。
缺血再灌注损伤：血流恢复时爆发性产生ROS，导致心肌细胞死亡。
心力衰竭：慢性ROS产生导致心肌重构和功能恶化。
癌症：ROS既可通过损伤DNA导致基因突变和基因组不稳定（起始阶段），也可作为促增殖和生存信号（促进阶段）。癌细胞通常处于高ROS状态，并上调抗氧化系统以维持生存。
代谢性疾病：2型糖尿病中，高血糖诱导线粒体产生过量ROS，导致胰岛素信号通路受损和β细胞功能障碍。
炎症与自身免疫病：慢性炎症部位持续产生ROS/RNS，导致组织损伤和疾病进展。
参考文献
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（该领域的“圣经”级教科书，全面、深入地阐述了自由基化学、生物学和医学的各个方面。）Sies, H. (2015). Oxidative stress: a concept in redox biology and medicine. Redox Biology, 4, 180–183.
（清晰地定义了氧化应激、氧化还原信号与氧化损伤的概念与区别，是现代理解该领域的基础。）Valko, M., Leibfritz, D., Moncol, J., Cronin, M. T., Mazur, M., & Telser, J. (2007). Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 39(1), 44–84.
（一篇被广泛引用的经典综述，系统总结了自由基的来源、损伤机制、抗氧化防御及其在多种疾病中的作用。）Finkel, T., & Holbrook, N. J. (2000). Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing. Nature, 408(6809), 239–247.
（连接氧化应激与衰老生物学的里程碑式综述，将自由基理论提升到新的高度。）D’Autréaux, B., & Toledano, M. B. (2007). ROS as signalling molecules: mechanisms that generate specificity in ROS homeostasis. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 8(10), 813–824.
（阐述了ROS如何作为特异性信号分子，而不仅仅是损伤介质，为理解其双重角色提供了关键视角。）
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