脱敏
脱敏（英文：Desensitization）是指在持续或重复暴露于激动剂（如激素、神经递质、药物）后，靶细胞或组织对该激动剂的反应性逐渐降低的生理或药理现象。这是一种关键的负反馈调节机制，防止细胞过度激活，维持信号传导的稳态和效率。
基本概念与意义
核心定义：信号系统对持续刺激的适应性反应减弱。
生理意义：
稳态维持：防止信号通路的过度或长期激活。
节约资源：避免能量和物质的持续消耗。
信号保真度：使系统对强度变化而非绝对强度更敏感。
药理意义：
导致药物耐受性，需增加剂量才能维持原有效果。
是药物（如β受体阻滞剂、阿片类药物）治疗中需要考虑的重要因素。
主要类型
根据机制和范围，可分为两大类：
| 类型 | 英文 | 机制特点 | 恢复速度 | 典型例子 |
|---|---|---|---|---|
| 同源脱敏 | Homologous desensitization | 仅针对正在激活该受体的特定激动剂。由受体特异性激酶介导。 | 较快（秒至分钟） | GPCR被GRK磷酸化后，被β-抑制蛋白结合并内化。 |
| 异源脱敏 | Heterologous desensitization | 细胞对一种激动剂脱敏后，对其他作用于不同受体但共享同一信号通路的激动剂也反应减弱。由第二信使激酶介导。 | 较快 | PKA被cAMP激活后，可磷酸化多种GPCR（如β2-AR），即使它们未被自身配体激活。 |
核心机制（以GPCR为例）
GPCR的脱敏机制研究最为透彻，是一个多步骤的级联过程：
| 步骤 | 关键分子 | 过程与功能 |
|---|---|---|
| 1. 受体磷酸化 | GPCR激酶（识别激活构象的受体） 第二信使激酶（如PKA， PKC） | GRK磷酸化受体C末端和第三内环的Ser/Thr残基。PKA/PKC的磷酸化是异源脱敏的基础。 |
| 2. β-抑制蛋白募集 | β-抑制蛋白1/2 | 磷酸化的受体对β-抑制蛋白亲和力大增。β-抑制蛋白结合后，物理阻隔受体与G蛋白的偶联。 |
| 3. 受体内吞 | 网格蛋白、衔接蛋白AP2 | β-抑制蛋白作为支架，招募网格蛋白和内吞所需蛋白，引导受体进入网格蛋白包被小窝，通过内吞离开质膜。 |
| 4. 内体分选（命运决定） | ESCRT复合物、去泛素化酶等 | 进入早期内体后，受体有两种命运： ① 回收：去磷酸化后返回质膜，恢复敏感性（再敏化）。 ② 降解：被运往溶酶体降解，导致受体数量减少（下调）。 |
| 5. 下游信号减敏 | RGS蛋白 | 加速G蛋白α亚基的GTP水解，提前终止信号。 |
其他受体系统的脱敏
| 受体类型 | 脱敏机制 |
|---|---|
| 离子通道型受体（如nAChR） | 构象变化：激动剂持续存在时，通道从开放态进入稳定的失活态（快速脱敏）。涉及通道孔区结构重排。 |
| 受体酪氨酸激酶 | 受体介导的内吞：激活后通过网格蛋白依赖或非依赖途径内化。 负反馈磷酸化：被下游激酶（如PKC）磷酸化而抑制活性。 抑制性蛋白上调：如SOCS蛋白抑制JAK-STAT通路。 |
| 核受体 | 配体依赖性降解：持续激活导致受体被泛素-蛋白酶体途径降解。 共调节因子交换：从共激活因子转为共抑制因子结合。 |
生理与病理关联
感官系统：视觉（光受体对光的适应）、嗅觉、味觉的脱敏是感知环境变化的基础。
神经信号：突触受体脱敏防止神经元过度兴奋。
药物耐受与依赖：
阿片类药物：μ-阿片受体脱敏和内化导致镇痛耐受和身体依赖。
β2-受体激动剂（如沙丁胺醇）：治疗哮喘时出现快速耐受。
胰岛素：靶细胞胰岛素受体脱敏导致胰岛素抵抗，是2型糖尿病的核心。
苯二氮䓬类：GABA<sub>A</sub>受体脱敏与耐受和依赖有关。
疾病治疗靶点：抑制特定受体的脱敏（如增强β-AR信号治疗心力衰竭）或促进脱敏（如减轻慢性疼痛）是药物研发方向。
研究方法
功能测定：测量持续或重复给予激动剂前后细胞/组织的反应（如cAMP积累、钙流、收缩力）。
生物化学：
检测受体磷酸化状态（磷特异性抗体）。
受体-配体结合实验（分析结合亲和力与数量）。
亚细胞分级/表面生物素化（追踪受体内化）。
成像技术：
荧光标记受体（如SNAP-tag， GFP），实时观察内化和再循环。
FRET技术检测受体与β-抑制蛋白的相互作用。
参考文献
Gainetdinov, R. R., Premont, R. T., Bohn, L. M., Lefkowitz, R. J., & Caron, M. G. (2004). Desensitization of G protein-coupled receptors and neuronal functions. Annual Review of Neuroscience, 27, 107-144.
（系统阐述了GPCR脱敏的分子机制及其在神经元功能中的作用。）Lohse, M. J., Benovic, J. L., Codina, J., Caron, M. G., & Lefkowitz, R. J. (1990). β-Arrestin: a protein that regulates β-adrenergic receptor function. Science, 248(4962), 1547-1550.
（发现β-抑制蛋白在脱敏中关键作用的里程碑论文。）Ferguson, S. S. (2001). Evolving concepts in G protein-coupled receptor endocytosis: the role in receptor desensitization and signaling. Pharmacological Reviews, 53(1), 1-24.
（全面综述了GPCR内吞在脱敏和信号转导中的作用。）Bohn, L. M., & Lefkowitz, R. J. (2002). Opioid receptor desensitization: mechanisms and its link to tolerance. Frontiers in Bioscience, 7, d1346-d1354.
（专门讨论了阿片受体脱敏与药物耐受的关系。）Reiter, E., & Lefkowitz, R. J. (2006). GRKs and β-arrestins: roles in receptor silencing, trafficking and signaling. Trends in Endocrinology & Metabolism, 17(4), 159-165.
（更新了GRK和β-抑制蛋白在受体沉默、运输和信号中的多重角色。）
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