髓鞘形成
髓鞘形成（Myelination）
1. 概览
髓鞘形成是由中枢神经系统的少突胶质细胞和外周神经系统的施万细胞主导的、高度复杂的细胞生物学过程。在此过程中，这些胶质细胞将其浆膜螺旋式缠绕包裹在神经元轴突周围，形成多层、绝缘的髓鞘结构。髓鞘的核心功能是加速神经冲动的跳跃式传导、为轴突提供代谢支持并维持轴突的结构完整性。髓鞘的形成、维持和修复对神经系统正常功能至关重要，其异常与多发性硬化、脑白质营养不良等众多疾病相关。
2. 主要形成细胞与差异
| 特性 | 中枢神经系统髓鞘形成细胞 | 外周神经系统髓鞘形成细胞 |
|---|---|---|
| 细胞类型 | 少突胶质细胞 | 施万细胞 |
| 细胞-轴突关系 | 一个少突胶质细胞可同时为多条轴突（可达50条）形成髓鞘节段。 | 一个施万细胞只为一个轴突的一个节段形成髓鞘。 |
| 髓鞘成分差异 | 富含脑苷脂、半乳糖脑苷脂、髓鞘碱性蛋白、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白。 | 富含髓鞘蛋白零（占蛋白总量50%以上）、髓鞘碱性蛋白、外周蛋白。 |
| 细胞外基质/基底膜 | 无基底膜。 | 有基底膜包裹（含层粘连蛋白、IV型胶原等）。 |
| 关键转录因子 | Olig1、Olig2、Sox10、Myrf。 | Sox10、Oct6、Krox20。 |
| 调控信号 | 轴突信号（如LINGO-1、PSA-NCAM）、细胞因子（如PDGF、FGF）、神经调节蛋白1 III型。 | 轴突信号（神经调节蛋白1 III型是核心启动信号）、细胞外基质信号。 |
3. 髓鞘形成的阶段与分子机制
髓鞘形成是一个多步骤、受精密调控的连续过程。
| 阶段 | 关键细胞生物学事件 | 核心分子调控与功能 |
|---|---|---|
| 1. 祖细胞增殖与迁移 | OPC/Schwann前体细胞在特定区域增殖，并迁移至靶轴突处。 | 生长因子（PDGF、FGF、IGF-1等）驱动增殖；导向分子（如Netrin、Semaphorin）指导迁移。 |
| 2. 轴突识别与接触 | 髓鞘形成细胞伸出片状伪足，识别并粘附到适当直径（通常>0.5-1 µm）的轴突上。 | 细胞粘附分子（如NCAM、L1CAM、MAG）介导初始粘附。轴突直径是关键物理信号。 |
| 3. 髓鞘启动与螺旋包裹 | 细胞沿轴突形成螺旋状膜延伸，开始包裹轴突。细胞质被挤出，形成致密的膜紧密堆叠。 | 神经调节蛋白1 III型信号（通过ErbB2/3受体）是PNS中启动髓鞘形成的关键指令信号。极性蛋白（如Par3）调控细胞极化。 |
| 4. 髓鞘生长与压实 | 髓鞘板层继续延伸、螺旋包裹，并通过胞质挤出和膜蛋白重排实现紧密压实。 | 细胞骨架（微管、肌动蛋白）驱动膜的延伸和形态变化。紧密连接蛋白（如claudin-11）和MBP（带正电荷，作为“分子胶水”介导膜内层粘附）对压实至关重要。 |
| 5. 郎飞结与结旁区形成 | 髓鞘在特定间隔中断，形成无髓鞘的郎飞结。紧邻结的两侧形成高度特化的结旁区。 | 轴突-胶质细胞相互作用：轴突的神经束蛋白复合物与胶质细胞的神经束蛋白结合蛋白结合，在结旁区形成紧密的轴突-胶质细胞粘附连接，分隔离子通道。 |
| 6. 髓鞘维持与可塑性 | 形成后的髓鞘需要动态维护，并在特定条件下（如学习、活动）发生适应性变化（如厚度改变）。 | 持续的胶质细胞-轴突信号交流（如BDNF、LIF）。髓鞘的代谢支持功能。 |
4. 髓鞘的结构与功能
| 结构区域 | 结构特征 | 核心分子组成 | 主要功能 |
|---|---|---|---|
| 致密髓鞘 | 紧密堆叠的浆膜双层，胞质和胞外间隙被完全挤出。 | 脂质（70-80%）：胆固醇、鞘磷脂、半乳糖脑苷脂等。 蛋白（20-30%）：CNS：MBP， PLP， MOG； PNS：P0， MBP。 | 绝缘层：提供高电阻、低电容的绝缘环境，是实现跳跃式传导的物理基础。 |
| 郎飞结 | 髓鞘的周期性中断，轴膜直接暴露于细胞外间隙。 | 轴膜富含高密度的电压门控钠通道（Naᵥ1.2， Naᵥ1.6）。 | 动作电位再生点：钠离子在此大量内流，再生和放大动作电位，实现“跳跃”。 |
| 结旁区 | 紧邻郎飞结两侧的髓鞘区域，与轴膜形成紧密粘附。 | 轴突：神经束蛋白（Caspr/Paranodin）、接触蛋白。 胶质细胞：神经束蛋白结合蛋白、接触蛋白。 | 分子栅栏：分隔结区的钠通道与结旁区的钾通道；维持结区离子微环境。 |
| 结内区 | 位于两个结旁区之间，构成髓鞘的主体部分。 | 紧密连接（claudin-11等）、间隙连接（Cx32等， 在PNS中形成胞质通道）。 | 绝缘主体；代谢支持通道（间隙连接允许营养物质和小分子在施万细胞胞质内快速扩散）。 |
| 施-兰切迹 | 髓鞘板层间残留的少量胶质细胞胞质通道（PNS中更明显）。 | 含微管、内质网等细胞器。 | 可能参与髓鞘的物质运输和代谢支持。 |
跳跃式传导：动作电位在郎飞结处依次“跳跃”前进，比在无髓鞘轴突上的连续传导速度快50倍以上，且节能。
5. 关键调控信号通路
| 信号通路/分子 | 主要来源 | 靶细胞与受体 | 在髓鞘形成中的核心作用 |
|---|---|---|---|
| 神经调节蛋白1 III型 | 轴突（膜结合型） | 施万细胞（ErbB2/3受体） | PNS髓鞘形成的主要启动信号。其表达水平决定髓鞘厚度（剂量依赖）。 |
| Wnt/β-catenin | 轴突、微环境 | OPC/少突胶质细胞 | 双重角色：适度信号促进OPC增殖；持续强信号抑制OPC分化和髓鞘形成。 |
| Notch | 轴突（如Jagged） | OPC/少突胶质细胞 | 抑制髓鞘形成：维持OPC前体状态，抑制其过早分化。 |
| LINGO-1 | 轴突、少突胶质细胞 | 少突胶质细胞（与Nogo受体、p75/Troy形成复合物） | 抑制髓鞘形成。其拮抗剂被研究用于促进髓鞘修复。 |
| mTOR | 细胞内 | 少突胶质细胞、施万细胞 | 整合营养和生长信号，是细胞生长、蛋白质和脂质合成的核心调节器，促进髓鞘形成。 |
| PI3K/Akt | 下游多种受体 | 髓鞘形成细胞 | 促进细胞存活、增殖和代谢，是Nrg1等信号的下游关键效应通路。 |
6. 临床意义：髓鞘疾病
髓鞘形成、维持或修复的缺陷会导致一系列严重疾病。
| 疾病类别 | 代表疾病 | 主要病理机制 | 临床表现 |
|---|---|---|---|
| 获得性脱髓鞘病 | 多发性硬化 | 免疫系统攻击CNS髓鞘和少突胶质细胞，形成炎症性脱髓鞘斑块。 | 视力障碍、感觉异常、运动无力、共济失调、认知障碍，常复发-缓解。 |
| 吉兰-巴雷综合征 | 自身免疫攻击PNS髓鞘（急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病）。 | 急性进行性对称性肢体无力、腱反射消失、感觉异常。 | |
| 遗传性脑白质营养不良 | 异染性脑白质营养不良 | 芳基硫酸酯酶A缺陷，导致硫酸脑苷脂在CNS和PNS沉积，毒性损伤髓鞘形成细胞。 | 进行性运动障碍、智力衰退、视神经萎缩。 |
| 肾上腺脑白质营养不良 | ABCD1基因突变，导致极长链脂肪酸在脑白质和肾上腺皮质堆积，引发炎症性脱髓鞘。 | 儿童期起病，进行性神经功能倒退、行为异常、肾上腺功能不全。 | |
| 佩梅病 | PLP1基因突变，影响少突胶质细胞发育和髓鞘稳定性。 | 严重先天性髓鞘形成不良，眼球震颤、肌张力低下、发育迟缓。 | |
| 其他 | 脑小血管病 | 慢性缺血等因素导致白质髓鞘弥漫性病变。 | 认知功能下降、步态异常、排尿障碍。 |
| 化疗诱导的周围神经病 | 某些化疗药物（如紫杉醇、铂类）直接损伤施万细胞或轴突，导致脱髓鞘。 | 感觉异常、疼痛、麻木。 |
7. 髓鞘再生与修复研究
成年CNS的髓鞘再生能力有限，是MS等疾病遗留残疾的主要原因。促进髓鞘再生是治疗的核心目标。
内源性修复：激活和招募OPC至损伤部位，并促进其分化为成熟的少突胶质细胞进行再髓鞘化。免疫调节（如抗炎）和靶向抑制LINGO-1、Notch等抑制性信号是策略之一。
细胞移植：移植OPC或诱导多能干细胞来源的髓鞘形成细胞。
药物促进：研究多种小分子（如氯马斯汀、苯托品等）在临床试验中显示潜在的促髓鞘化作用。
基因治疗：针对遗传性脑白质营养不良，纠正基因缺陷。
康复训练：适当的神经活动（如跑步）已被证明能促进内源性修复因子释放和髓鞘再生。
总结，髓鞘形成是一个由胶质细胞主导、与神经元轴突紧密协作的极其复杂的细胞工程。它不仅仅是简单的“绝缘胶带”，而是一个动态、代谢活跃、对神经功能具有决定性作用的高度特化结构。从发育生物学的角度看，它是细胞极化、膜运输和细胞间信号相互作用的典范；从医学角度看，其健康与否直接关系着整个神经系统的效能，其损伤是众多致残性神经系统疾病的共性核心。因此，对髓鞘形成机制的深入研究，不仅是神经科学的基础，更是开发治疗脱髓鞘疾病新疗法的希望所在。
参考文献
Nave, K.-A., & Werner, H. B. (2014). Myelination of the nervous system: mechanisms and functions. Annual Review of Cell and Developmental Biology, 30, 503-533.
Simons, M., & Nave, K.-A. (2016). Oligodendrocytes: myelination and axonal support. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 8(1), a020479.
Jessen, K. R., & Mirsky, R. (2005). The origin and development of glial cells in peripheral nerves. Nature Reviews Neuroscience, 6(9), 671-682.
Poliak, S., & Peles, E. (2003). The local differentiation of myelinated axons at nodes of Ranvier. Nature Reviews Neuroscience, 4(12), 968-980.
Franklin, R. J. M., & Ffrench-Constant, C. (2017). Regenerating CNS myelin — from mechanisms to experimental medicines. Nature Reviews Neuroscience, 18(12), 753-769.
附件列表
词条内容仅供参考，如果您需要解决具体问题
（尤其在法律、医学等领域），建议您咨询相关领域专业人士。