阿片受体

阿片受体（Opioid receptors）是一类主要分布于中枢神经系统和周围神经系统的G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors, GPCRs），是内源性阿片肽（endogenous opioid peptides）和外源性阿片类物质（如吗啡）发挥镇痛、欣快、镇静等生理及药理作用的关键靶点。

目录

1. 主要类型与特征

2. 发现历史

3. 分布与功能

4. 信号转导机制

5. 内源性配体与外源性物质

6. 临床与药理学意义

7. 参考文献

主要类型与特征

目前公认存在四种主要的阿片受体亚型，均属于GPCR超家族。下表总结了它们的核心特征：

注：历史上曾根据药理学研究提出σ（Sigma）受体，但现已确认其不属于阿片受体家族，不与阿片类物质典型结合。

发现历史

阿片受体的概念源于对吗啡作用机制的探索。1973年，Candace Pert、Solomon Snyder和Lars Terenius三个研究团队几乎同时利用放射性配体结合实验，在大脑中直接证实了阿片类物质特异性结合位点的存在。这一发现是神经药理学和受体研究的里程碑，为此后内源性阿片肽的发现（1975年）奠定了基础，共同揭示了机体自身的镇痛系统。各亚型受体随后通过分子克隆技术被逐一鉴定。

分布与功能

阿片受体在体内分布广泛，但在中枢和周围神经系统中的分布密度和模式各异，决定了其多样化的功能。

• 中枢神经系统：

  • μ受体：广泛分布于导水管周围灰质（PAG）、中缝核、丘脑、纹状体和脊髓背角。与镇痛（尤其是持续性钝痛）、奖赏效应（欣快感，与成瘾相关）、呼吸抑制和瞳孔缩小等核心作用密切相关。

  • δ受体：在大脑皮层、伏隔核、杏仁核和脊髓背角表达。参与镇痛、情绪调节和认知功能。

  • κ受体：分布于下丘脑、伏隔核、中脑导水管周围灰质和脊髓。其激活产生镇痛和镇静，但同时伴有烦躁不安（烦躁剂）和致幻效应，被认为是对抗μ受体介导的奖赏效应。

  • NOP受体：广泛分布于大脑和脊髓，功能复杂，可双向调节痛觉和情绪。

• 外周组织：在胃肠道（调节蠕动，致便秘）、免疫细胞、心脏、肺和感觉神经末梢也有表达，参与局部抗炎和镇痛等作用。

信号转导机制

作为GPCRs，阿片受体主要通过Gi/Go蛋白介导下游信号通路：

1. 抑制腺苷酸环化酶：减少细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平。

2. 调节离子通道：

   • 激活内向整流钾通道（GIRKs）：导致细胞超极化，抑制神经元兴奋性。

   • 抑制电压门控钙通道（N型和P/Q型）：减少神经递质（如谷氨酸、P物质）的释放。

3. 激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路：参与基因表达调控和神经可塑性变化，与耐受和成瘾相关。

内源性配体与外源性物质

• 内源性配体：体内存在三大类内源性阿片肽，均来源于各自的前体蛋白。

  • 脑啡肽（Enkephalins）：主要作用于δ受体。

  • β-内啡肽（β-Endorphin）：主要作用于μ受体。

  • 强啡肽（Dynorphins）：主要作用于κ受体。

  • 痛敏肽/孤啡肽：NOP受体的专属配体。

• 外源性物质：

  • 激动剂：如吗啡、海洛因、芬太尼、羟考酮（主要作用于μ受体）。

  • 拮抗剂：如纳洛酮（naloxone）、纳曲酮（naltrexone），可竞争性拮抗所有阿片受体，是阿片类药物过量的救命药。

  • 部分激动剂/激动-拮抗剂：如丁丙诺啡（buprenorphine，μ受体部分激动剂）、纳布啡（nalbuphine，κ受体激动剂/μ受体拮抗剂），用于镇痛和药物成瘾治疗。

临床与药理学意义

1. 镇痛：阿片类药物是治疗中重度疼痛的“金标准”，主要通过激活μ受体实现。

2. 副作用与耐受性：长期使用会导致耐受性（需增加剂量）、身体依赖性（停药后出现戒断症状）和成瘾性（心理渴求）。呼吸抑制是最危险的急性副作用。

3. 成瘾治疗：μ受体部分激动剂丁丙诺啡和拮抗剂纳曲酮是治疗阿片使用障碍（OUD）的主要药物。

4. 药物开发：当前研究热点包括开发偏向性配体（Biased agonists），希望分离镇痛通路与导致呼吸抑制/成瘾的通路，以开发更安全的镇痛药；以及开发外周选择性激动剂，以减轻中枢副作用。

5. 非镇痛作用：阿片受体调节剂在治疗腹泻（洛哌丁胺）、咳嗽（可待因）以及探索抗抑郁、抗焦虑方面也有应用。

参考文献

1. Kieffer, B.L., & Evans, C.J. (2009). "Opioid receptors: from binding sites to visible molecules in vivo." Neuropharmacology, 56 Suppl 1: 205-212. （综述阿片受体的分子与功能研究进展）

2. Manglik, A., et al. (2012). "Crystal structure of the µ-opioid receptor bound to a morphinan antagonist." Nature, 485(7398): 321-326. （μ受体的高分辨率晶体结构研究，里程碑式工作）

3. Pert, C.B., & Snyder, S.H. (1973). "Opiate receptor: demonstration in nervous tissue." Science, 179(4077): 1011-1014. （阿片受体发现的经典文献）

4. Waldhoer, M., Bartlett, S.E., & Whistler, J.L. (2004). "Opioid receptors." Annual Review of Biochemistry, 73: 953-990. （全面综述阿片受体的生物化学与药理学）

5. Williams, J.T., et al. (2013). "Regulation of µ-opioid receptors: desensitization, phosphorylation, internalization, and tolerance." Pharmacological Reviews, 65(1): 223-254. （深入探讨μ受体调控机制，与耐受成瘾密切相关）

6. Zöllner, C., & Stein, C. (2007). "Opioids." Handbook of Experimental Pharmacology, (177): 31-63. （详述阿片类药物的镇痛机制与外周作用）