多聚腺苷酸化
多聚腺苷酸化（英文：Polyadenylation）是指在真核生物和部分病毒中，通过酶促反应在 mRNA 前体（pre-mRNA）的 3' 末端添加一段由约 50 至 250 个腺苷酸（A）残基组成的序列（即 poly(A) 尾）的转录后修饰过程。这是 mRNA 成熟、出核、翻译和稳定性调控的关键步骤，在基因表达调控中扮演核心角色。
核心概念与过程
多聚腺苷酸化并非简单的添加反应，而是一个由多蛋白复合物介导的精密过程，通常分为两个阶段：
前体 mRNA 的切割
在转录进行或结束后，内切核酸酶识别 pre-mRNA 上的保守序列，并在特定位点（poly(A) 位点）将 RNA 链切断。
poly(A) 尾的合成
poly(A) 聚合酶（PAP）以 ATP 为底物，在刚被切割产生的游离 3'-OH 末端上，不依赖模板地逐个添加腺苷酸，形成 poly(A) 尾。
调控序列与核心复合物
多聚腺苷酸化位点的选择依赖于 pre-mRNA 上的一组特征序列，这些序列在哺乳动物中尤为保守：
| 序列元件 | 位置（相对于切割位点） | 功能与特点 |
|---|---|---|
| AAUAAA（高度保守） | 上游约 10-30 个核苷酸 | 核心识别信号，是切割和多聚腺苷酸化所必需的。 |
| 富 GU/U 区域 | 下游约 20-40 个核苷酸 | 辅助增强信号。 |
| 富 G 区域 | 更下游 | 在某些基因中存在，辅助增强。 |
| CA | 紧邻切割位点（通常为...CA↓...） | 切割通常发生在 CA 二核苷酸之后。 |
这些序列被一个大型的多蛋白复合物——切割与多聚腺苷酸化特异性因子（Cleavage and Polyadenylation Specificity Factor, CPSF）和切割刺激因子（Cleavage Stimulation Factor, CstF）等识别和结合，进而招募切割复合物和 PAP。
生物学功能
poly(A) 尾并非惰性结构，而是具有多种关键的动态功能：
| 功能 | 作用机制与意义 |
|---|---|
| 1. 增强 mRNA 稳定性 | 保护 mRNA 免遭 3'→5' 外切核酸酶的快速降解。尾越长，通常越稳定。 |
| 2. 促进 mRNA 出核转运 | 通过与核孔复合物上的 poly(A) 结合蛋白相互作用，协助成熟 mRNA 从细胞核输出到细胞质。 |
| 3. 调控翻译效率 | 在细胞质中，poly(A) 尾与 PABP 结合，PABP 与 5' 帽子结构附近的翻译起始因子相互作用，形成环状结构，激活并协同调控翻译起始，显著提高翻译效率。 |
| 4. 动态调控基因表达 | poly(A) 尾的长度可通过“细胞质多聚腺苷酸化”机制在细胞质中被动态调节，从而在特定时期（如卵母细胞成熟、突触可塑性）快速激活或沉默特定 mRNA 的翻译。 |
| 5. 影响 pre-mRNA 剪接 | 对部分基因而言，多聚腺苷酸化事件可与选择性剪接偶联，影响最终的 mRNA 异构体。 |
特殊形式：细胞质多聚腺苷酸化
这是翻译调控的一种重要机制，尤其在早期发育和神经元中。
过程：细胞质中原本 poly(A) 尾较短或处于抑制状态的 mRNA，在特定信号（如受精、生长因子刺激）触发下，其 3' UTR 的 细胞质多聚腺苷酸化元件被识别，细胞质特异性 poly(A) 聚合酶被招募，重新加长其 poly(A) 尾，从而激活翻译。
经典例子：卵母细胞中储存的母源 mRNA（如细胞周期蛋白 mRNA）在受精后通过此机制被快速激活翻译，驱动早期卵裂。
与人类疾病的关系
多聚腺苷酸化过程的异常与多种疾病相关：
癌症：多聚腺苷酸化信号突变或调控因子表达异常可导致癌基因 mRNA 稳定性/翻译增强，或抑癌基因 mRNA 功能丧失。
遗传病：如地中海贫血，可由 β-珠蛋白基因的多聚腺苷酸化信号突变，导致 mRNA 加工缺陷和产量下降引起。
自身免疫病与感染：部分自身抗体靶向多聚腺苷酸化复合物成分；一些病毒（如脊髓灰质炎病毒）通过切割宿主 mRNA 的 poly(A) 结合蛋白来抑制宿主蛋白合成。
比较与延伸
原核生物：大多数原核生物 mRNA 没有 poly(A) 尾，但其存在短的不稳定的 poly(A) 尾，主要功能是促进降解（与真核生物功能相反）。
选择性多聚腺苷酸化：同一 pre-mRNA 可能含有多个潜在的 poly(A) 位点，在不同细胞类型或条件下选择使用不同位点，可产生编码不同蛋白质或具有不同 3' UTR（从而影响稳定性和翻译）的 mRNA 异构体，是基因表达多样性的重要来源。
| 项目 | 描述 |
|---|---|
| 定义 | 在 pre-mRNA 3‘ 端添加 poly(A) 尾的转录后修饰。 |
| 核心序列 | AAUAAA（上游）， 富GU区域（下游）。 |
| 主要功能 | 增强 mRNA 稳定性、促进出核、提高翻译效率。 |
| 关键复合物 | CPSF, CstF, PAP。 |
| 动态调控 | 细胞质多聚腺苷酸化（如对母源 mRNA 的翻译激活）。 |
| 相关疾病 | 癌症、遗传性血液病（如地中海贫血）。 |
参考文献
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Weill, L., Belloc, E., Bava, F. A., & Méndez, R. (2012). Translational control by changes in poly(A) tail length: recycling mRNAs. Nature Structural & Molecular Biology, 19(6), 577-585. （关于细胞质多聚腺苷酸化与翻译调控的综述）
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