体细胞重编程
体细胞重编程（英文：Somatic Cell Reprogramming）是指通过人为干预，将已分化的体细胞逆转为多能性或全能性状态，或直接转化为另一种分化细胞类型的过程。这一过程本质上是表观遗传景观的剧烈重塑，它擦除了细胞原有的分化记忆，并重建了新的基因表达程序，从而赋予细胞全新的发育潜能。体细胞重编程是再生医学、疾病建模和发育生物学研究的革命性技术。
核心概念与类型
根据重编程的目标和终点细胞类型，主要分为以下几类：
| 重编程类型 | 目标细胞状态 | 主要方法/因子 | 应用特点 |
|---|---|---|---|
| 诱导多能干细胞 | 多能性 | 过表达特定转录因子（如OSKM：Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc） | 可获得在体外无限增殖且能分化为三胚层细胞的多能干细胞，是研究最深入、应用最广的类型。 |
| 转分化 | 另一种终末分化细胞 | 过表达谱系特异性转录因子或microRNA | 不经过多能性中间状态，直接转换，避免了成瘤风险，但效率通常较低。 |
| 体细胞核移植 | 全能性 | 将体细胞核移植入去核的卵母细胞 | 能产生与供体核遗传背景一致的克隆胚胎，是克隆动物的基础，技术难度高，涉及伦理问题。 |
关键机制：表观遗传重塑
重编程的核心是彻底改变细胞的表观遗传状态，这是一个多步骤、低效率且异步的过程：
启动与去分化：
外源因子强行打开细胞内源的多能性基因（如 Oct4, Nanog）的染色质。
细胞开始失去分化特征（如间充质-上皮转化），增殖速度可能暂时改变。
表观遗传擦除与重建：
DNA去甲基化：分化细胞的甲基化模式被擦除，多能性基因启动子去甲基化。
组蛋白修饰重塑：抑制性标记（如H3K9me3, H3K27me3）从多能性基因位点移除，活跃性标记（如H3K4me3, H3K27ac）被建立。
染色质可及性改变：染色质重塑复合物被招募，使核小体滑动或驱逐，开放多能性调控网络所需的基因组区域。
多能性网络的建立与稳定：
内源性多能性基因被持续激活，形成一个自我维持、自我调节的核心转录网络。
分化相关基因被稳定沉默。
细胞获得稳定的增殖能力和向三胚层分化的潜能。
技术方法与发展
重编程技术自诞生以来不断演进，追求更高的效率、安全性和可控性。
| 方法 | 原理 | 优点 | 缺点 |
|---|---|---|---|
| 逆转录病毒/慢病毒转导 | 将外源基因整合到宿主基因组中持续表达。 | 效率相对较高，经典方法。 | 有插入突变致癌风险，外源基因无法沉默。 |
| 非整合方法 | 使用附加型载体、仙台病毒、mRNA转染、蛋白质递送等。 | 避免了基因组整合，安全性更高。 | 效率通常较低，操作可能更复杂。 |
| 化学小分子诱导 | 使用小分子化合物组合模拟转录因子功能或调控表观遗传状态。 | 操作简便，可逆性好，成本低。 | 目前多作为辅助手段，完全化学重编程效率仍低。 |
生物学与医学意义
疾病建模与药物筛选：
从患者体细胞（如皮肤成纤维细胞）重编程获得的iPSC，可定向分化为疾病相关的细胞类型（如神经元、心肌细胞），在培养皿中构建“疾病模型”，用于研究发病机制和筛选治疗药物。
再生医学与细胞治疗：
理论上，iPSC可分化为任何所需的功能细胞（如多巴胺能神经元治疗帕金森病、心肌细胞修复心脏），用于替代受损或死亡的细胞。这避免了免疫排斥（若使用患者自身细胞）和伦理争议。
发育生物学研究：
提供了一个独特的窗口，用于研究细胞命运决定的调控机制、表观遗传重编程的动态过程以及人类早期发育事件。
个性化医疗：
结合基因编辑技术，可在iPSC中纠正致病突变，再分化回正常细胞，为基因治疗提供新的策略。
当前挑战与局限性
重编程效率低：仅一小部分细胞能成功完成全过程，多数细胞停滞在部分重编程状态。
安全性问题：
基因组不稳定性：重编程过程可能导致染色体异常或基因突变。
表观遗传记忆：重编程细胞可能残留供体细胞的表观遗传特征，影响其分化潜能。
致瘤风险：未完全分化的iPSC或残留的多能细胞可能形成畸胎瘤。
功能成熟度：由iPSC分化得到的细胞有时在功能上不如成年体细胞成熟，这限制了其治疗应用。
成本与标准化：过程复杂、耗时且昂贵，需要建立标准化、自动化的生产流程。
未来展望
未来的研究将集中在：1）解析重编程的精确分子路径以提高效率；2）开发更安全、更可控的重编程技术；3）推动iPSC衍生细胞产品的临床转化与标准化；4）探索体内直接重编程以修复组织损伤。
参考文献
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Liu, G., David, B. T., Trawczynski, M., & Fessler, R. G. (2020). Advances in pluripotent stem cells: history, mechanisms, technologies, and applications. Stem Cell Reviews and Reports, 16(1), 3-32. （iPSC技术进展的全面综述）
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