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JAK-STAT 信号通路

Janus 激酶（JAK）家族
- 哺乳动物中包含 4 个成员：JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2
- 结构特征：含有 7 个 JAK 同源结构域（JH），其中 JH1 为激酶结构域，具有催化活性；JH2 为假激酶结构域，具有调控功能
- 分布特点：JAK1、JAK2 和 TYK2 广泛表达于各种组织细胞；JAK3 主要表达于造血细胞和免疫细胞
信号转导及转录激活蛋白（STAT）家族
- 哺乳动物中包含 7 个成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 和 STAT6
- 结构特征：含有 N 端结构域、卷曲螺旋结构域、DNA 结合结构域、连接区、SH2 结构域和 C 端转录激活结构域
- 功能特点：SH2 结构域负责结合磷酸化的酪氨酸残基，是 STAT 激活和二聚化的关键
细胞因子受体
- 分为 I 型细胞因子受体和 II 型细胞因子受体两大类
- 本身不具有激酶活性，依赖 JAK 激酶进行信号转导
- 包括干扰素受体、白细胞介素受体、生长激素受体、促红细胞生成素受体等

受体激活：细胞因子与细胞膜上的受体结合，诱导受体二聚化或多聚化
JAK 激活：受体二聚化导致相关联的 JAK 激酶相互靠近并发生交叉磷酸化，激活 JAK 的激酶活性
STAT 激活：激活的 JAK 磷酸化受体胞内段的酪氨酸残基，形成 STAT 的结合位点；STAT 通过 SH2 结构域结合到磷酸化的受体上，被 JAK 磷酸化其 C 端的酪氨酸残基
STAT 二聚化与核转位：磷酸化的 STAT 通过 SH2 结构域相互作用形成同源二聚体或异源二聚体；二聚化的 STAT 与受体解离，转位进入细胞核
基因表达调控：STAT 二聚体结合到靶基因启动子区的特定 DNA 序列（GAS 元件）上，调控靶基因的转录
信号终止：通过多种机制终止信号，包括 STAT 去磷酸化、SOCS 蛋白抑制 JAK 活性、PIAS 蛋白抑制 STAT 的 DNA 结合活性等

自身免疫病
- JAK-STAT 通路异常激活是类风湿关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等自身免疫病的重要发病机制
- JAK 抑制剂（如托法替尼、巴瑞替尼、乌帕替尼）已成为治疗这些疾病的一线药物
血液系统肿瘤
- JAK2 V617F 突变是真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化的驱动突变
- JAK2 抑制剂（如芦可替尼）已用于治疗这些骨髓增殖性肿瘤
- STAT3 和 STAT5 异常激活与白血病、淋巴瘤密切相关
实体瘤
- STAT3 在多种实体瘤中异常激活，促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和免疫逃逸
- 针对 STAT3 的抑制剂正在进行临床试验
免疫缺陷病
- JAK3 或 TYK2 基因突变导致严重联合免疫缺陷病

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