炎症小体

一、核心组成与分类

核心组成

• 传感器蛋白：识别 PAMPs 和 DAMPs，如 NLR 家族蛋白、AIM2、PYHIN 家族蛋白
• 衔接蛋白：ASC（凋亡相关斑点样蛋白），含有 PYD 和 CARD 结构域，连接传感器蛋白和效应蛋白
• 效应蛋白：Caspase-1，半胱氨酸蛋白酶，负责切割 IL-1β 和 IL-18 前体

主要类型

• NLRP3 炎症小体：研究最深入的炎症小体，可被多种刺激物激活
• NLRP1 炎症小体：主要表达于皮肤和造血细胞，识别炭疽毒素等
• NLRC4 炎症小体：识别细菌鞭毛蛋白和 III 型分泌系统成分
• AIM2 炎症小体：识别细胞质双链 DNA
• Pyrin 炎症小体：识别细菌毒素和细菌修饰的 Rho GTP 酶

二、激活机制

经典激活通路（两步激活模型）

• 启动阶段（Priming）：PAMPs 或 DAMPs 通过 TLR 等模式识别受体激活 NF-κB 信号通路，诱导 pro-IL-1β、pro-IL-18 和 NLRP3 等炎症小体组分的表达
• 激活阶段（Activation）：第二个信号（如 ATP、尿酸晶体、病毒 RNA）触发炎症小体组装
• 炎症小体组装：传感器蛋白寡聚化，通过 PYD-PYD 相互作用招募 ASC，ASC 形成斑点状结构，再通过 CARD-CARD 相互作用招募 pro-Caspase-1
• Caspase-1 激活：pro-Caspase-1 在炎症小体上发生自切割，形成活性 Caspase-1

非经典激活通路

• 由细胞内脂多糖（LPS）直接激活 Caspase-4/5（人）或 Caspase-11（鼠）
• 激活的 Caspase-4/5/11 切割 GSDMD，诱导焦亡
• 间接激活 NLRP3 炎症小体，促进 IL-1β 和 IL-18 成熟

三、生物学功能

抗感染免疫

• 抗细菌免疫：识别细菌 PAMPs 和 DAMPs，激活 Caspase-1，诱导 IL-1β 和 IL-18 分泌，招募和激活免疫细胞
• 抗病毒免疫：识别病毒 RNA 和 DNA，激活炎症小体，抑制病毒复制
• 抗真菌免疫：识别真菌细胞壁成分，激活炎症小体，诱导抗真菌免疫应答

炎症反应调控

• 诱导促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-18 的成熟与分泌，启动和放大炎症反应
• 触发焦亡，清除被感染的细胞，防止病原体扩散
• 参与炎症消退过程，维持免疫稳态

组织损伤与修复

• 在组织损伤后激活，促进炎症反应和组织修复
• 过度激活会导致组织损伤和器官功能障碍

四、疾病关联与治疗靶点

自身免疫病

• NLRP3 炎症小体异常激活与痛风、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等密切相关
• 自身 DAMPs（如尿酸晶体、ATP、DNA）持续激活炎症小体，导致慢性炎症

代谢疾病

• 与肥胖、2 型糖尿病、动脉粥样硬化等代谢疾病密切相关
• 肥胖时脂肪组织中饱和脂肪酸和胆固醇晶体激活 NLRP3 炎症小体，引发慢性低度炎症

神经退行性疾病

• 阿尔茨海默病中，β 淀粉样蛋白和 tau 蛋白聚集激活 NLRP3 炎症小体，引发神经炎症
• 帕金森病中，α-突触核蛋白聚集激活 NLRP3 炎症小体，导致多巴胺能神经元死亡

肿瘤

• 炎症小体在肿瘤中具有双重作用：既可以通过诱导炎症反应促进肿瘤发生发展，也可以通过诱导焦亡抑制肿瘤生长

药物研发进展

• NLRP3 抑制剂：多个药物已进入临床试验，用于治疗痛风、炎症性肠病、阿尔茨海默病等
• IL-1β 和 IL-18 抑制剂：已用于治疗自身免疫病和炎症性疾病