卷曲霉素

卷曲霉素

卷曲霉素（Capreomycin）是一种由卷曲链霉菌产生的环状多肽类抗生素，属于二线抗结核药物，主要用于耐多药肺结核的治疗。

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基础信息

中文名	卷曲霉素
拉丁字母名	Capreomycin
别名	卷须霉素、缠霉素
药品类型	处方药、抗结核药
化学类别	多肽类（环状多肽）抗生素
主要剂型	注射用无菌粉末（肌内注射/静脉滴注）
原研上市	美国（1973年）
中国研发	国内20世纪70年代开始研制，1986年批量生产
医保分类	国家医保乙类（2025版，限注射剂）
主要适应症	耐多药肺结核（MDR-TB）的二线治疗
妊娠期安全分级	C级
CAS号	11003-38-6

一、定义

卷曲霉素是由卷曲链霉菌（Streptomyces capreolus）产生的环状多肽类抗生素，属于广谱抗菌药物，对结核分枝杆菌有较强的抑制作用，在临床上作为二线抗结核药物用于耐多药肺结核的治疗。卷曲霉素与氨基糖苷类抗生素（如链霉素、阿米卡星）具有相似的抗菌活性和不良反应谱，但其化学结构属于多肽类，两者在结构上无直接关联。卷曲霉素毒性较大、单用时细菌可迅速产生耐药性，故临床上必须与其他抗结核药物联合使用。 ADSFAEQWER353423413434

卷曲霉素被誉为耐多药肺结核治疗中的重要武器，在抗结核史上曾是一个重要的转折点，也常被列为耐多药结核的核心药物之一。

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二、发现历史

2.1 发现与早期研发

卷曲霉素的发现可追溯至20世纪60年代。1960年，美国礼来公司的科学家Hem等人从土壤中分离出一种名为“卷曲链霉菌”（Streptomyces capreolus）的放线菌，该菌株能够产生一种具有抗结核活性的抗生素复合物。1961年，Kerr等人正式从这种链霉菌中分离出多肽类抗生素，并将其命名为“Capreomycin”。由于该菌株名称“capreolus”在拉丁文中意为“小山羊”或“卷曲”，该抗生素在中文文献早期中也被称为“卷须霉素”和“缠霉素”。

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1960年，卷曲霉素在美国正式投产；1966年，卷曲霉素正式进入临床应用，最初主要用于革兰氏阳性菌和部分分枝杆菌感染的抗菌治疗。

2.2 引入抗结核领域

1979年，卷曲霉素正式被引入抗结核领域，成为抗结核治疗方案中的组成部分。其作用机理是通过抑制结核分枝杆菌的蛋白质合成来达到杀菌效果。在此之前，链霉素是治疗结核病的核心注射剂，但随着链霉素耐药菌株的广泛出现，临床上开始寻求其他有效的抗结核注射用药。卷曲霉素被发现对耐链霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素的结核菌仍然有效，因此逐渐取代链霉素成为耐多药结核治疗的新选择，这标志着抗结核治疗史上的一次重要转折。

2.3 在中国的发展

卷曲霉素在中国的研发始于20世纪70年代。中国科学院微生物研究所等机构在国内分离并鉴定了与卷曲霉素性质相近的抗结核抗生素。1985年，中国药厂采用微生物发酵工艺试制卷曲霉素，并于1986年正式实现批量生产，向全国20余个省市推广用于肺结核的临床治疗。此后，卷曲霉素逐渐成为中国耐药结核病治疗方案中的重要组成部分。

三、化学结构

3.1 结构类型

卷曲霉素属于环状多肽（cyclic polypeptide）类抗生素，由多种氨基酸残基通过肽键连接构成一个环状大分子。其主要结构特征是含有特殊的氨基酸残基和二氮杂双环结构。卷曲霉素不是单一化合物，而是一个由多种活性组分复合而成的抗生素，主要包括IA、IB、IIA和IIB四个结构相似的组分。

各组分的基本区别在于活性化合物骨架中部分取代基的差异，但其核心生物活性结构相似，都具有环状多肽的特征。 ADSFAEQWER353423413434

3.2 组分组成

以临床最常用的剂型注射用硫酸卷曲霉素为例，主要组分的化学数据如下： ADSFAEQWER353423413434

组分	分子式	分子量
卷曲霉素IA（Capreomycin IA）	C₂₅H₄₄N₁₄O₈	668.71
卷曲霉素IB（Capreomycin IB）	C₂₅H₄₄N₁₄O₇	652.71

综合药剂学文献报道，亦有将卷曲霉素的分子式概括为 C₂₅H₄₆N₁₄O₁₂S（硫酸盐形式），分子量为 766.78。卷曲霉素的游离碱分子式有时概括为C₅₀H₈₈N₂₈O₁₅，分子量1321.41。

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3.3 CAS号与EINECS编号

参数	编号
CAS号	11003-38-6
EINECS号	215-776-8

3.4 理化性质

卷曲霉素以硫酸盐形式供药用，商品名为注射用硫酸卷曲霉素。成品为白色或类白色的粉末或疏松块状物，无臭，有引湿性。本品极难溶于口服溶液，因此在胃肠道中几乎不被吸收，仅能通过肌肉注射或静脉滴注给药。溶于水后形成的注射液可进行深部肌内注射或经静脉滴注给药。卷曲霉素在室温下的水溶液中可稳定存在较长时间，但临床常规建议现配现用，并在配制后24小时内冷藏保存。 ADSFAEQWER353423413434

四、药理学

4.1 抗菌活性

卷曲霉素的主要抗菌活性集中于对结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）的抑制作用，对非典型分枝杆菌如鸟-胞内分枝杆菌复合体等亦有一定活性，但对多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的活性较弱。卷曲霉素主要对分枝杆菌具有选择性抑制作用。 ADSFAEQWER353423413434

研究表明，卷曲霉素对结核菌的抗菌活力与乙胺丁醇和丙硫异烟胺基本相当，优于卡那霉素和对氨基水杨酸（PAS），但略低于链霉素。但在临床治疗耐药结核病中，卷曲霉素的耐药率在所有抗结核药物中处于较低水平，使其成为治疗耐多药结核（MDR-TB）的核心药物之一。

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4.2 作用机制

卷曲霉素的确切抗菌机制目前尚未完全阐明，但学术界的主流观点认为其主要作用靶点是细菌细胞的核糖体70S亚基。

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具体来说，卷曲霉素通过以下途径实现抗菌作用：

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• 抑制蛋白质合成：卷曲霉素通过与结核分枝杆菌核糖体的70S亚基结合，干扰肽链的延伸过程，使细菌细胞无法合成生命活动所必需的功能蛋白，最终导致细菌生长停滞或死亡。
• 产生异常蛋白：卷曲霉素还可结合到细菌细胞的某些组分上，诱导细菌生成结构异常的功能蛋白，从而破坏菌体的正常代谢功能。

由于卷曲霉素的杀菌作用需要依赖细菌的活跃代谢状态，它被归类为“半杀菌药”，对生长繁殖活跃的结核分枝杆菌有较好的杀灭作用，但对静止期细菌的作用相对有限。 ADSFAEQWER353423413434

4.3 交叉耐药

卷曲霉素与阿米卡星（amikacin）、卡那霉素（kanamycin）等氨基糖苷类抗生素之间存在一定程度的交叉耐药性。同时，卷曲霉素与紫霉素（viomycin）也有交叉耐药性。这意味着，如果结核分枝杆菌已对阿米卡星或卡那霉素产生耐药，使用卷曲霉素也未必能获得满意的疗效。然而，卷曲霉素与其他一线及二线抗结核药（如异烟肼、利福平、乙胺丁醇等）之间不存在交叉耐药性，使其在耐多药结核的治疗中具有重要价值。 ADFASDFAF23RQ23R

4.4 药代动力学

卷曲霉素的药代动力学特征与氨基糖苷类抗生素高度相似。

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吸收：卷曲霉素口服后几乎不被胃肠道吸收，生物利用度极低，因此给药方式必须为肠外给药——深部肌内注射或静脉滴注。

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分布：肌肉注射后，药物吸收迅速，血药浓度达峰时间约为1-2小时，峰值浓度范围为20-47 mg/L（均值28-32 mg/L）。卷曲霉素在体内的分布以细胞外液为主，可穿过胎盘进入胎儿血液循环，但基本不能透过血脑屏障进入脑脊液。 ADSFAEQWER353423413434

代谢与消除：卷曲霉素在体内基本不经过肝脏代谢，绝大部分以原型药物形式由肾小球滤过随尿液排出。给药后12小时内，约有50%-60%的药物以原型从尿中排出。平均消除半衰期（t₁/₂）为3-6小时。少量药物可通过胆汁途径排泄。 ADSFAEQWER353423413434

排泄特点：卷曲霉素在尿液中高度浓缩，因此虽然其血浆浓度适中，但尿药浓度极高，对泌尿系统中的结核分枝杆菌感染有较好的治疗作用。 ADSFAEQWER353423413434

肾功能不全的影响：卷曲霉素的体内消除高度依赖肾脏功能，肾功能不全的患者药物半衰期明显延长，血药浓度趋于蓄积，必须根据肌酐清除率进行剂量调整或延长给药间隔。

五、临床用途

5.1 核心适应症

卷曲霉素的核心临床应用是作为二线药物治疗耐多药肺结核（MDR-TB），特别是在一线抗结核药物治疗失败或不耐受的情况下使用。它的主要适用对象包括：

• 对一线抗结核药物（如异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）产生耐药性的结核病患者；
• 对链霉素或其他氨基糖苷类抗结核药物产生严重毒性反应或不耐受的患者；
• 耐多药结核病（MDR-TB）联合治疗方案中的注射剂选择。

作为二线抗结核药物，卷曲霉素需与其他抗结核药物（如异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、氟喹诺酮类等）组成联合用药方案，用于完成12-24个月的全程抗结核治疗。

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5.2 用法用量

5.2.1 成人常规剂量

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肌内注射（深部）：

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阶段	用量	频率
诱导期（前2-4个月）	0.75-1 g/次	每日1次
巩固期（4个月后）	0.75-1 g/次	每周2-3次

静脉滴注可作为肌注的替代给药方式：

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体重	用量	用法
≥55 kg	1 g/日	用氯化钠注射液250 ml稀释后滴注，60滴/分钟，每日总剂量≤20 mg/kg
<55 kg	0.75 g/日	同上

5.2.2 特殊人群剂量调整 ADSFAEQWER353423413434

老年人（>59岁）：推荐剂量为10 mg/kg（最大剂量750 mg），5-7次/周，或在初始密集期后改为2-3次/周。 ADSFAEQWER353423413434

儿童：推荐剂量为15-30 mg/kg（最大1 g），5-7天/周。在初始每日治疗后可改为间歇疗法。 ADSFAEQWER353423413434

肥胖患者：由于卷曲霉素主要分布至细胞外液，脂肪组织的分布有限，肥胖患者应按照校正体重计算剂量，以避免血药浓度过高导致毒性。校正体重 = 理想体重 + 超出理想体重的实际体重的40%。 ADFASDFAF23RQ23R

肾功能不全者：肌酐清除率降低时按相应剂量调整（用药前、治疗中监测肾功能，严重肾功能不全时减少剂量或延长给药间隔）。

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5.3 治疗方案地位

在耐多药肺结核（MDR-TB）的治疗中，卷曲霉素通常与以下药物组合使用：异烟肼（INH）、乙胺丁醇（EMB）、吡嗪酰胺（PZA）、氟喹诺酮类（如左氧氟沙星或莫西沙星）以及环丝氨酸或对氨基水杨酸等。 ADFASDFAF23RQ23R

在WHO耐多药结核病治疗指南中，卷曲霉素与阿米卡星、卡那霉素一并被视为重要的注射类二线抗结核药物。但在当代临床实践中，由于卷曲霉素和氨基糖苷类药物的肾毒性和耳毒性相近，卷曲霉素在美国的临床应用逐渐下降，部分情况下已被链霉素或其它现代氨基糖苷类药物替代。 ADSFAEQWER353423413434

5.4 使用注意事项

5.4.1 肝病与肝功能监测 ADFASDFAF23RQ23R

根据美国国立卫生研究院（NIH）的LiverTox数据库评估，卷曲霉素极少引起临床意义上的肝损伤，其肝毒性较为罕见。但由于卷曲霉素几乎总是与可致肝毒性的其他抗结核药物（特别是异烟肼、利福平和吡嗪酰胺）联合使用，临床治疗期间仍需定期监测肝功能。

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卷曲霉素不经肝脏代谢且肾毒性突出，故其肝毒性评分较低（★），但在合并严重肝病（如失代偿性肝硬化腹水）患者体内的分布容积可能发生改变，使用仍需谨慎。

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5.4.2 肾功能不全

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卷曲霉素主要经肾脏以原型排泄，肾功能减退可导致药物蓄积和毒性增加。对于肾功能不全患者，须根据肌酐清除率调整剂量。肾功能正常者使用卷曲霉素仍需定期监测血尿素氮和肌酐，以避免可逆或不可逆的肾小管损伤。

肾功能不全患者的剂量调整需在医生指导下进行。以下为基于肾功能的常规参考调整方案（肌酐清除率单位：ml/min）： ADSFAEQWER353423413434

肌酐清除率	调整后剂量
≥110	按正常剂量给药
100	每日1次，12.7 mg/kg
80	每日1次，10.4 mg/kg
60	每日1次，8.2 mg/kg
50	每日1次，7 mg/kg，或延长给药间隔至每48小时14 mg/kg
≤40	进一步减量，并在超敏监测条件下应用

5.4.3 静脉给药特殊注意事项 ADSFAEQWER353423413434

静脉注射卷曲霉素时，注射液应使用氯化钠注射液稀释至250 ml后滴注，保持滴速约60滴/分钟。给药过程中应保持患者平卧位，以减少一过性血压下降的发生