JAK抑制剂
JAK 抑制剂（JAK Inhibitor）
基础信息 ADFASDFAF23RQ23R
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 中文名 | JAK 抑制剂 |
| 英文名 | Janus kinase inhibitor / JAK inhibitor |
| 别名 | JAKi、Jakinib、Janus 激酶抑制剂 |
| 靶点 | JAK1、JAK2、JAK3、TYK2（Janus 激酶家族） |
| 作用机制 | ATP 竞争性抑制 JAK 激酶活性，阻断 JAK-STAT 信号通路 |
| 适应症 | 类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、骨髓纤维化等 |
| 主要代表药物 | 芦可替尼、托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、阿布昔替尼 |
| 首次上市 | 2011 年（芦可替尼，美国 FDA） |
| 给药途径 | 口服（片剂/缓释片）、局部外用（软膏/乳膏） |
| 所属学科 | 药理学、风湿免疫学、皮肤科学、肿瘤学 |
一、定义
JAK 抑制剂（Janus kinase inhibitor，简称 JAKi）是一类能够靶向抑制 Janus 激酶（JAK）家族成员活性的小分子药物。JAK 属于非受体型酪氨酸蛋白激酶，是细胞内 JAK-STAT 信号通路的关键节点。该通路广泛参与细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节等生物学过程，异常激活与多种自身免疫性疾病、炎症性疾病及血液系统肿瘤密切相关。 ADFASDFAF23RQ23R
JAK 抑制剂作为靶向合成抗风湿药物，通过在靶细胞内部与 JAK 的 ATP 结合位点竞争性结合，阻断下游 STAT 蛋白的磷酸化，进而抑制炎症细胞因子的产生，实现对免疫反应的精准调控。与采用重组 DNA 技术制备的生物制剂（如单克隆抗体）不同，JAK 抑制剂为化学合成小分子化合物，可口服给药，半衰期短，不诱导抗药物抗体，具有独特的临床优势。
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JAK 抑制剂是目前全球最受关注的医学研究方向之一，临床适应症覆盖类风湿关节炎（RA）、骨髓纤维化（MF）、银屑病关节炎（PsA）、溃疡性结肠炎（UC）、特应性皮炎（AD）、移植物抗宿主病（GvHD）等多种免疫介导的炎症性疾病。在肿瘤领域，针对 JAK2 功能获得性突变的抑制剂已被用于治疗真性红细胞增多症等骨髓增殖性肿瘤（MPN）。
二、JAK-STAT 信号通路
（一）JAK 激酶家族
JAK 激酶英文名 Janus Kinase，缩写 JAK。“Janus”这个名字源自罗马神话中代表开始与结束的两面神雅努斯（Janus），其头部前后各有一副面孔，同时看着两个不同方向。JAK 激酶因其具有两个几乎一样的转移磷酸基团的结构域而得名——其中一个结构域表现出激酶活性，而另一个结构域调控第一个激酶的活性。因此，JAK 既能催化与其相连的细胞因子受体发生酪氨酸磷酸化，又能磷酸化多种含特定 SH2 区的信号分子从而使其激活，故称两面神激酶。
JAK 家族共有 4 个成员：JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2（非受体型酪氨酸激酶）。这四种亚型在各组织中的分布存在差异：JAK1、JAK2 和 TYK2 广泛存在于各种组织和细胞中，而 JAK3 主要存在于骨髓和淋巴系统。 ADSFAEQWER353423413434
JAK 蛋白在结构上可分为 7 个同源结构域（JH1–JH7）。其中，JH1 位于羧基末端，含有激酶催化结构域，具备 ATP 结合和底物磷酸化功能；JH2 为假激酶结构域，虽不具有直接的催化活性，但在调节 JH1 的激酶活性中发挥关键作用。
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各 JAK 亚型的功能谱和疾病关联如下： ADSFAEQWER353423413434
| JAK 亚型 | 主要功能 | 相关疾病 |
|---|---|---|
| JAK1 | 广泛参与多种细胞因子信号转导（IL-6、IL-23、IFN-γ 等），是唯一可与其他三种 JAK 形成异二聚体的亚型 | 急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、实体器官恶性肿瘤、自身免疫病 |
| JAK2 | 介导造血相关生长因子信号（EPO、TPO、GM-CSF 等） | 真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化 |
| JAK3 | 仅与 γ 共链（γc）相关联，介导 IL-2、IL-4、IL-7、IL-15、IL-21 的信号传导 | 急性巨幼细胞白血病、T 细胞白血病、淋巴瘤 |
| TYK2 | 参与 I 型干扰素和 IL-12/IL-23 信号通路 | 皮肤淋巴增殖性疾病、T 细胞白血病、银屑病 |
JAK1 功能障碍可导致严重的炎症和自身免疫性疾病，目前已证实 JAK1 在多种促炎细胞因子信号转导中扮演核心枢纽角色，因此成为自身免疫病治疗中最受关注的靶点。JAK2 获得性功能突变（如 V617F 突变）可引起血液系统疾病。JAK3 仅分布于骨髓和淋巴系统，因组织分布相对局限，靶向 JAK3 可减少对其他组织的毒性，也曾是自身免疫病药物研发的重要方向。 ADSFAEQWER353423413434
（二）信号转导过程
当白细胞介素、干扰素、红细胞生成素、促血小板生成素等细胞因子与细胞膜上的同源受体结合后，位于胞内受体尾部的 JAK 在 ATP 的作用下发生磷酸化而被激活；随后 JAK 对进驻的 STAT 蛋白进行磷酸化；磷酸化后的 STAT 相互聚合形成二聚体，进一步转移至细胞核；二聚体与特定的 DNA 结合位点相结合，最终调节下游靶基因的转录，改变细胞功能。 ADFASDFAF23RQ23R
JAK-STAT 通路是一条进化上高度保守的信号转导通路。该通路参与了人体固有免疫和适应性免疫的多个重要环节，包括免疫细胞的分化与成熟、体液免疫调节、免疫屏障功能调节、造血及髓样细胞分化等。当信号水平发生失衡时，常导致特定免疫细胞过度分化、增殖乃至凋亡抵抗，释放过高水平的细胞因子并在不同部位诱发炎性反应，临床上表现为多种免疫介导的炎症性疾病。
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（三）生理性调控机制
为了维持免疫稳态，机体对 JAK-STAT 通路存在多层次的负反馈调节机制。主要的调控因子包括：
- 细胞因子信号转导抑制因子（SOCS）家族：是最主要的信号减弱分子，包含 CIS、SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5、SOCS6 和 SOCS7 等成员，通过直接与 JAK 结合或竞争 STAT 的磷酸化位点来抑制通路活性。
- 活化 STAT 蛋白抑制剂（PIAS）家族：通过阻止 STAT 与 DNA 结合或促进 STAT 去磷酸化来发挥抑制作用。
- 蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）：通过去磷酸化作用直接灭活 JAK 和 STAT 蛋白。
三、作用机制
JAK 抑制剂是一类靶向 JAK 激酶 ATP 结合位点的竞争性抑制剂。该类小分子药物能够可逆地结合于 JAK 的 ATP 结合口袋，从而阻断 ATP 与 JAK 的结合，抑制 JAK 的激酶活性。JAK 活性被抑制后，下游 STAT 蛋白无法被磷酸化活化，进而无法向细胞核易位和调控靶基因转录，最终阻断细胞因子诱导的炎症信号传导过程。
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由于 JAK-STAT 通路是多种促炎细胞因子（如 IL-6、IL-12、IL-23、IFN-γ 等）信号传导的共同交汇点，JAK 抑制剂能够在源头阻断炎症信号的级联放大，实现广谱的免疫抑制和抗炎效果，这是该类药物治疗多种免疫介导性疾病的核心机制。同时，由于 JAK 也参与造血细胞因子的信号转导（如 EPO、TPO 等），抑制 JAK 可能对红细胞和血小板的生成产生影响，这也是 JAK 抑制剂临床应用中需要关注的重要方面。 ADFASDFAF23RQ23R
四、分类
根据对 JAK 家族不同亚型的选择性差异，JAK 抑制剂通常可分为两大类：第一代泛 JAK 抑制剂和第二代选择性 JAK 抑制剂。近年来的研究根据分子作用模式的不同，进一步将 JAK 抑制剂分为三类：第一代泛 JAK 抑制剂、第二代选择性抑制剂和靶向假激酶结构域的变构抑制剂。
（一）第一代泛 JAK 抑制剂
第一代 JAK 抑制剂为非选择性或低选择性抑制剂，能同时抑制多个 JAK 亚型，实现对多通路的阻断。代表药物包括芦可替尼（JAK1/2抑制剂）、托法替布（JAK1/3抑制剂，亦作用于 JAK2）和巴瑞替尼（JAK1/2抑制剂）。 ADSFAEQWER353423413434
由于第一代药物的低选择性，其在抑制致病信号通路的同时，也会干扰正常生理信号通路的功能，从而增加了心血管事件、静脉血栓、感染及恶性肿瘤的发生风险。基于这一安全性顾虑，美国 FDA 对第一代药物附加了黑框警告，限制了其在特定高危人群中的应用。 ADFASDFAF23RQ23R
尽管存在安全性挑战，第一代药物以其广谱的适应症覆盖和多年的临床应用经验，至今在全球市场仍占据约 70% 的份额。2022 年，除芦可替尼外，托法替布和巴瑞替尼的销售额均出现不同程度的下滑，反映出市场正向选择性更高的新一代药物过渡。 ADFASDFAF23RQ23R
（二）第二代选择性 JAK 抑制剂
第二代 JAK 抑制剂通过结构优化和 ATP 竞争性结合方式的精调，实现了对特定 JAK 亚型的高选择性抑制。以乌帕替尼（JAK1 选择性抑制剂）和阿布昔替尼（JAK1 选择性抑制剂）为代表，这类药物在保留治疗效果的同时，显著降低了对 JAK2 等亚型的抑制，从而减少了心血管事件、血栓和感染等不良反应的发生风险。 ADFASDFAF23RQ23R
在 JAK 家族中，JAK1 因其广泛参与 IL-6、IL-23 等促炎因子的信号转导，成为自免药物研发中最热门的靶点。在我国，已上市的第二代 JAK1 选择性抑制剂包括乌帕替尼和阿布昔替尼，另有数款国产药物处于 III 期临床阶段。
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（三）变构抑制剂（第三代）
近年来，一类靶向 JAK 假激酶结构域（JH2）的变构抑制剂受到了广泛关注。与传统 ATP 竞争性抑制剂不同，变构抑制剂通过结合于 JH2 结构域，使 JAK 激酶处于不活化的构象状态，从而实现抑制作用。该策略的优势在于高度选择性——由于 JH2 结构域的序列在不同 JAK 亚型之间差异较大，变构抑制剂有望实现传统 ATP 竞争性抑制剂难以达成的选择性水平。此外，变构抑制剂不直接竞争 ATP 结合位点，因此在理论上具有更低的脱靶毒性和更独特的耐药突变谱。目前该类抑制剂多处于临床前或早期临床研究阶段。
五、上市药物概况
（一）全球上市历程
全球首个 JAK 抑制剂——芦可替尼（ruxolitinib，商品名 Jakafi）于 2011 年 11 月获美国 FDA 批准，用于治疗骨髓纤维化。此后，多款 JAK 抑制剂相继获批上市。全球已上市的主要 JAK 抑制剂及其关键信息如下： ADSFAEQWER353423413434
| 药物（通用名） | 商品名 | 研发企业 | 靶点 | 首次上市时间 | 主要适应症 |
|---|---|---|---|---|---|
| 芦可替尼（ruxolitinib） | Jakafi | Incyte / 诺华 | JAK1/2 | 2011 年（美国） | 骨髓纤维化、真性红细胞增多症、移植物抗宿主病 |
| 托法替布（tofacitinib） | Xeljanz | 辉瑞 | JAK1/3 | 2012 年（美国） | 类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎 |
| 巴瑞替尼（baricitinib） | Olumiant | 礼来 / Incyte | JAK1/2 | 2017 年（欧盟） | 类风湿关节炎、特应性皮炎、斑秃 |
| 培非替尼（peficitinib） | Smyraf | 安斯泰来 | 泛 JAK | 2019 年（日本） | 类风湿关节炎 |
| 乌帕替尼（upadacitinib） | Rinvoq | 艾伯维 | JAK1 选择性 | 2019 年（美国） | 类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、强直性脊柱炎、克罗恩病 |
| 菲卓替尼（fedratinib） | Inrebic | 新基 | JAK2 选择性 | 2019 年（美国） | 骨髓纤维化 |
| 迪高替尼（delgocitinib） | Corectim | 日本烟草 / 鸟居制药 | 泛 JAK | 2020 年（日本） | 特
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