JAK抑制剂

JAK 抑制剂（JAK Inhibitor）

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基础信息 ADFASDFAF23RQ23R

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| 项目 | 内容 |

| 中文名 | JAK 抑制剂 | ADFASDFAF23RQ23R

| 英文名 | Janus kinase inhibitor / JAK inhibitor | ADFASDFAF23RQ23R

| 别名 | JAKi、Jakinib、Janus 激酶抑制剂 |

| 靶点 | JAK1、JAK2、JAK3、TYK2（Janus 激酶家族） | ADSFAEQWER353423413434

| 作用机制 | ATP 竞争性抑制 JAK 激酶活性，阻断 JAK-STAT 信号通路 |

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| 适应症 | 类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、骨髓纤维化等 |

| 主要代表药物 | 芦可替尼、托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、阿布昔替尼 | ADSFAEQWER353423413434

| 首次上市 | 2011 年（芦可替尼，美国 FDA） |

| 给药途径 | 口服（片剂/缓释片）、局部外用（软膏/乳膏） |

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| 所属学科 | 药理学、风湿免疫学、皮肤科学、肿瘤学 |

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JAK 抑制剂（Janus kinase inhibitor，简称 JAKi）是一类能够靶向抑制 Janus 激酶（JAK）家族成员活性的小分子药物。JAK 属于非受体型酪氨酸蛋白激酶，是细胞内 JAK-STAT 信号通路的关键节点。该通路广泛参与细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节等生物学过程，异常激活与多种自身免疫性疾病、炎症性疾病及血液系统肿瘤密切相关。

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JAK 抑制剂作为靶向合成抗风湿药物，通过在靶细胞内部与 JAK 的 ATP 结合位点竞争性结合，阻断下游 STAT 蛋白的磷酸化，进而抑制炎症细胞因子的产生，实现对免疫反应的精准调控。与采用重组 DNA 技术制备的生物制剂（如单克隆抗体）不同，JAK 抑制剂为化学合成小分子化合物，可口服给药，半衰期短，不诱导抗药物抗体，具有独特的临床优势。 ADSFAEQWER353423413434

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JAK 抑制剂是目前全球最受关注的医学研究方向之一，临床适应症覆盖类风湿关节炎（RA）、骨髓纤维化（MF）、银屑病关节炎（PsA）、溃疡性结肠炎（UC）、特应性皮炎（AD）、移植物抗宿主病（GvHD）等多种免疫介导的炎症性疾病。在肿瘤领域，针对 JAK2 功能获得性突变的抑制剂已被用于治疗真性红细胞增多症等骨髓增殖性肿瘤（MPN）。 ADFASDFAF23RQ23R

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（一）JAK 激酶家族

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JAK 激酶英文名 Janus Kinase，缩写 JAK。“Janus”这个名字源自罗马神话中代表开始与结束的两面神雅努斯（Janus），其头部前后各有一副面孔，同时看着两个不同方向。JAK 激酶因其具有两个几乎一样的转移磷酸基团的结构域而得名——其中一个结构域表现出激酶活性，而另一个结构域调控第一个激酶的活性。因此，JAK 既能催化与其相连的细胞因子受体发生酪氨酸磷酸化，又能磷酸化多种含特定 SH2 区的信号分子从而使其激活，故称两面神激酶。 ADSFAEQWER353423413434

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JAK 家族共有 **4 个成员**：JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2（非受体型酪氨酸激酶）。这四种亚型在各组织中的分布存在差异：JAK1、JAK2 和 TYK2 广泛存在于各种组织和细胞中，而 JAK3 主要存在于骨髓和淋巴系统。

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JAK 蛋白在结构上可分为 7 个同源结构域（JH1–JH7）。其中，JH1 位于羧基末端，含有激酶催化结构域，具备 ATP 结合和底物磷酸化功能；JH2 为假激酶结构域，虽不具有直接的催化活性，但在调节 JH1 的激酶活性中发挥关键作用。

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各 JAK 亚型的功能谱和疾病关联如下： ADSFAEQWER353423413434

| JAK 亚型 | 主要功能 | 相关疾病 |

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| JAK1 | 广泛参与多种细胞因子信号转导（IL-6、IL-23、IFN-γ 等），是唯一可与其他三种 JAK 形成异二聚体的亚型 | 急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、实体器官恶性肿瘤、自身免疫病 |

| JAK2 | 介导造血相关生长因子信号（EPO、TPO、GM-CSF 等） | 真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化 | ADSFAEQWER353423413434

| JAK3 | 仅与 γ 共链（γc）相关联，介导 IL-2、IL-4、IL-7、IL-15、IL-21 的信号传导 | 急性巨幼细胞白血病、T 细胞白血病、淋巴瘤 | ADSFAEQWER353423413434

| TYK2 | 参与 I 型干扰素和 IL-12/IL-23 信号通路 | 皮肤淋巴增殖性疾病、T 细胞白血病、银屑病 |

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JAK1 功能障碍可导致严重的炎症和自身免疫性疾病，目前已证实 JAK1 在多种促炎细胞因子信号转导中扮演核心枢纽角色，因此成为自身免疫病治疗中最受关注的靶点。JAK2 获得性功能突变（如 V617F 突变）可引起血液系统疾病。JAK3 仅分布于骨髓和淋巴系统，因组织分布相对局限，靶向 JAK3 可减少对其他组织的毒性，也曾是自身免疫病药物研发的重要方向。

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（二）信号转导过程

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当白细胞介素、干扰素、红细胞生成素、促血小板生成素等细胞因子与细胞膜上的同源受体结合后，位于胞内受体尾部的 JAK 在 ATP 的作用下发生磷酸化而被激活；随后 JAK 对进驻的 STAT 蛋白进行磷酸化；磷酸化后的 STAT 相互聚合形成二聚体，进一步转移至细胞核；二聚体与特定的 DNA 结合位点相结合，最终调节下游靶基因的转录，改变细胞功能。 ADSFAEQWER353423413434

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JAK-STAT 通路是一条进化上高度保守的信号转导通路。该通路参与了人体固有免疫和适应性免疫的多个重要环节，包括免疫细胞的分化与成熟、体液免疫调节、免疫屏障功能调节、造血及髓样细胞分化等。当信号水平发生失衡时，常导致特定免疫细胞过度分化、增殖乃至凋亡抵抗，释放过高水平的细胞因子并在不同部位诱发炎性反应，临床上表现为多种免疫介导的炎症性疾病。 ADFASDFAF23RQ23R

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（三）生理性调控机制

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为了维持免疫稳态，机体对 JAK-STAT 通路存在多层次的负反馈调节机制。主要的调控因子包括：

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- 细胞因子信号转导抑制因子（SOCS）家族：是最主要的信号减弱分子，包含 CIS、SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5、SOCS6 和 SOCS7 等成员，通过直接与 JAK 结合或竞争 STAT 的磷酸化位点来抑制通路活性。 ADFASDFAF23RQ23R

- 活化 STAT 蛋白抑制剂（PIAS）家族：通过阻止 STAT 与 DNA 结合或促进 STAT 去磷酸化来发挥抑制作用。 ADFASDFAF23RQ23R

- 蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）：通过去磷酸化作用直接灭活 JAK 和 STAT 蛋白。

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JAK 抑制剂是一类靶向 JAK 激酶 ATP 结合位点的竞争性抑制剂。该类小分子药物能够可逆地结合于 JAK 的 ATP 结合口袋，从而阻断 ATP 与 JAK 的结合，抑制 JAK 的激酶活性。JAK 活性被抑制后，下游 STAT 蛋白无法被磷酸化活化，进而无法向细胞核易位和调控靶基因转录，最终阻断细胞因子诱导的炎症信号传导过程。 ADFASDFAF23RQ23R

由于 JAK-STAT 通路是多种促炎细胞因子（如 IL-6、IL-12、IL-23、IFN-γ 等）信号传导的共同交汇点，JAK 抑制剂能够在源头阻断炎症信号的级联放大，实现广谱的免疫抑制和抗炎效果，这是该类药物治疗多种免疫介导性疾病的核心机制。同时，由于 JAK 也参与造血细胞因子的信号转导（如 EPO、TPO 等），抑制 JAK 可能对红细胞和血小板的生成产生影响，这也是 JAK 抑制剂临床应用中需要关注的重要方面。

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根据对 JAK 家族不同亚型的选择性差异，JAK 抑制剂通常可分为两大类：第一代泛 JAK 抑制剂和第二代选择性 JAK 抑制剂。近年来的研究根据分子作用模式的不同，进一步将 JAK 抑制剂分为三类：第一代泛 JAK 抑制剂、第二代选择性抑制剂和靶向假激酶结构域的变构抑制剂。

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（一）第一代泛 JAK 抑制剂

第一代 JAK 抑制剂为非选择性或低选择性抑制剂，能同时抑制多个 JAK 亚型，实现对多通路的阻断。代表药物包括芦可替尼（JAK1/2抑制剂）、托法替布（JAK1/3抑制剂，亦作用于 JAK2）和巴瑞替尼（JAK1/2抑制剂）。 ADSFAEQWER353423413434

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由于第一代药物的低选择性，其在抑制致病信号通路的同时，也会干扰正常生理信号通路的功能，从而增加了心血管事件、静脉血栓、感染及恶性肿瘤的发生风险。基于这一安全性顾虑，美国 FDA 对第一代药物附加了黑框警告，限制了其在特定高危人群中的应用。 ADFASDFAF23RQ23R

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尽管存在安全性挑战，第一代药物以其广谱的适应症覆盖和多年的临床应用经验，至今在全球市场仍占据约 70% 的份额。2022 年，除芦可替尼外，托法替布和巴瑞替尼的销售额均出现不同程度的下滑，反映出市场正向选择性更高的新一代药物过渡。

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（二）第二代选择性 JAK 抑制剂

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第二代 JAK 抑制剂通过结构优化和 ATP 竞争性结合方式的精调，实现了对特定 JAK 亚型的高选择性抑制。以乌帕替尼（JAK1 选择性抑制剂）和阿布昔替尼（JAK1 选择性抑制剂）为代表，这类药物在保留治疗效果的同时，显著降低了对 JAK2 等亚型的抑制，从而减少了心血管事件、血栓和感染等不良反应的发生风险。

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在 JAK 家族中，JAK1 因其广泛参与 IL-6、IL-23 等促炎因子的信号转导，成为自免药物研发中最热门的靶点。在我国，已上市的第二代 JAK1 选择性抑制剂包括乌帕替尼和阿布昔替尼，另有数款国产药物处于 III 期临床阶段。

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（三）变构抑制剂（第三代）

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近年来，一类靶向 JAK 假激酶结构域（JH2）的变构抑制剂受到了广泛关注。与传统 ATP 竞争性抑制剂不同，变构抑制剂通过结合于 JH2 结构域，使 JAK 激酶处于不活化的构象状态，从而实现抑制作用。该策略的优势在于高度选择性——由于 JH2 结构域的序列在不同 JAK 亚型之间差异较大，变构抑制剂有望实现传统 ATP 竞争性抑制剂难以达成的选择性水平。此外，变构抑制剂不直接竞争 ATP 结合位点，因此在理论上具有更低的脱靶毒性和更独特的耐药突变谱。目前该类抑制剂多处于临床前或早期临床研究阶段。 ADFASDFAF23RQ23R

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（一）全球上市历程

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全球首个 JAK 抑制剂——芦可替尼（ruxolitinib，商品名 Jakafi）于 2011 年 11 月获美国 FDA 批准，用于治疗骨髓纤维化。此后，多款 JAK 抑制剂相继获批上市。全球已上市的主要 JAK 抑制剂及其关键信息如下： ADFASDFAF23RQ23R

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| 药物（通用名） | 商品名 | 研发企业 | 靶点 | 首次上市时间 | 主要适应症 |

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| 芦可替尼（ruxolitinib） | Jakafi | Incyte / 诺华 | JAK1/2 | 2011 年（美国） | 骨髓纤维化、真性红细胞增多症、移植物抗宿主病 | ADSFAEQWER353423413434

| 托法替布（tofacitinib） | Xeljanz | 辉瑞 | JAK1/3 | 2012 年（美国） | 类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎 |

| 巴瑞替尼（baricitinib） | Olumiant | 礼来 / Incyte | JAK1/2 | 2017 年（欧盟） | 类风湿关节炎、特应性皮炎、斑秃 | ADSFAEQWER353423413434

| 培非替尼（peficitinib） | Smyraf | 安斯泰来 | 泛 JAK | 2019 年（日本） | 类风湿关节炎 |

| 乌帕替尼（upadacitinib） | Rinvoq | 艾伯维 | JAK1 选择性 | 2019 年（美国） | 类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、强直性脊柱炎、克罗恩病 | ADSFAEQWER353423413434

| 菲卓替尼（fedratinib） | Inrebic | 新基 | JAK2 选择性 | 2019 年（美国） | 骨髓纤维化 |

| 迪高替尼（delgocitinib） | Corectim | 日本烟草 / 鸟居制药 | 泛 JAK | 2020 年（日本） | 特应性皮炎（外用，全球首款 JAK 外用制剂） |

| 阿布昔替尼（abrocitinib） | Cibinqo | 辉瑞 | JAK1 选择性 | 2021 年（英国） | 特应性皮炎 | ADSFAEQWER353423413434

| 氘可来昔替尼（deucravacitinib） | Sotyktu | 百时美施贵宝 | TYK2 选择性 | 2022 年（美国） | 斑块状银屑病（首个 TYK2 选择性抑制剂） | ADFASDFAF23RQ23R

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此外，吉利德研发的 JAK1 抑制剂非格替尼（filgotinib，商品名 Jyseleca）已在欧盟和日本获批用于类风湿关节炎和溃疡性结肠炎。目前全球已有 14 款 JAK 抑制剂创新药上市。2022 年全球 JAK 抑制剂市场销售额约为 100 亿美元。 ADFASDFAF23RQ23R

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（二）中国上市情况

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我国批准的 JAK 抑制剂主要包括以下 9 款： ADSFAEQWER353423413434

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| 药物通用名 | 商品名 | 研发企业 | 国内获批时间 | 主要获批适应症 | ADSFAEQWER353423413434

| 托法替布 | 尚杰 | 辉瑞 | 2017 年 | 类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎 | ADFASDFAF23RQ23R

| 芦可替尼 | 捷恪卫 | 诺华 | 2017 年 | 骨髓纤维化、移植物抗宿主病 |

| 巴瑞替尼 | 艾乐明 | 礼来 | 2019 年 | 类风湿关节炎 | ADSFAEQWER353423413434

| 乌帕替尼 | 瑞福 | 艾伯维 | 2022 年 | 特应性皮炎、类风湿关节炎、银屑病关节炎 |

| 阿布昔替尼 | 希必可 | 辉瑞 | 2022 年 | 特应性皮炎 |

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| 培非替尼 | — | 安斯泰来 | — | 国内尚未上市（在审） | ADSFAEQWER353423413434

| 氘可来昔替尼 | 颂狄多 | 百时美施贵宝 | 2023 年 | 斑块状银屑病 |

| 艾玛昔替尼 | — | 恒瑞医药 | 2025 年 3 月 | 类风湿关节炎、强直性脊柱炎等 |

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（三）局部外用 JAK 抑制剂

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除口服制剂外，JAK 抑制剂的局部外用剂型为皮肤病治疗提供了新的选择。代表药物迪高替尼软膏（2020 年在日本获批）是全球首款 JAK 局部外用药物，用于成人轻中度特应性皮炎的治疗。芦可替尼乳膏（Opzelura）已在海外获批用于白癜风和特应性皮炎。局部外用剂型的优势在于药物主要在局部皮肤起效，全身暴露量较低，有望在维持疗效的同时减少全身性不良反应。然而，目前尚无低全身暴露及组织限制性分布的泛 JAK 抑制剂获得全球主流监管机构的批准。 ADSFAEQWER353423413434

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JAK 抑制剂的应用领域广泛，涵盖风湿免疫疾病、皮肤疾病、血液系统疾病和消化系统疾病等多个领域。

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（一）风湿免疫疾病

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| 药物 | 获批适应症 | ADFASDFAF23RQ23R

| 托法替布 | 类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎 |

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| 巴瑞替尼 | 类风湿关节炎 | ADSFAEQWER353423413434

| 乌帕替尼 | 类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎 | ADSFAEQWER353423413434

在类风湿关节炎治疗中，JAK 抑制剂通常用于对甲氨蝶呤或 TNF 抑制剂应答不足或不耐受的患者，可实现与传统生物制剂相当的疗效。乌帕替尼于 2019 年首次获批用于对甲氨蝶呤应答不足的中重度活动性 RA 成人患者。2024 年（2025 年）国内外权威临床指南已将 JAK 抑制剂纳入 RA、PsA 和 AS 的二线或三线治疗选择。

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（二）皮肤疾病

| 药物 | 获批适应症 | ADFASDFAF23RQ23R

| 乌帕替尼 | 中重度特应性皮炎 |

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| 阿布昔替尼 | 中重度特应性皮炎 | ADSFAEQWER353423413434

| 巴瑞替尼 | 斑秃 |

| 迪高替尼 | 特应性皮炎（外用） |

| 芦可替尼 | 白癜风、特应性皮炎（外用） | ADFASDFAF23RQ23R

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特应性皮炎（AD）领域是 JAK 抑制剂应用最广泛的皮肤疾病之一。研究认为，JAK1 的阻断在 Th2 通路阻滞剂效果不佳的情况下可能更为有效。

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（三）血液系统疾病

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| 药物 | 获批适应症 |

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| 芦可替尼 | 骨髓纤维化、真性红细胞增多症、移植物抗宿主病 |

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| 菲卓替尼 | 骨髓纤维化 | ADFASDFAF23RQ23R

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上述适应症的病理机制与 JAK2 功能获得性突变（如 V617F 突变）密切相关，该突变可导致造血细胞持续增殖。

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（四）炎症性肠病（IBD）

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| 药物 | 获批适应症 |

| 托法替布 | 溃疡性结肠炎 | ADFASDFAF23RQ23R

| 乌帕替尼 | 溃疡性结肠炎、克罗恩病 |

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JAK 抑制剂可有效抑制肠道黏膜的慢性炎症，显著改善患者的临床症状和内镜下表现。

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（五）其他疾病与研究进展

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目前正在探索的适应症包括白癜风、系统性红斑狼疮、皮肌炎、血管炎、结节病等。正在进行的 JAK 抑制剂临床研究项目超过 20 项。2025 年，泽璟制药的吉卡昔替尼片治疗重度斑秃的新药上市申请已获受理，其用于中重度特应性皮炎（III 期）和强直性脊柱炎（III 期）的临床试验也在推进中。恒瑞医药的硫酸艾玛昔替尼于 2025 年 3 月在国内获批上市，成为国产首个自主研发的 JAK 抑制剂。

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（一）黑框警告

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基于一项名为 ORAL Surveillance 的大型随机安全性临床试验，美国 FDA 于 2021 年要求对所有用于治疗炎症性疾病的 JAK 抑制剂（托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼）修订黑框警告，提示在 50 岁以上且至少有一种心血管危险因素的患者群体中，使用该类药物治疗 RA 会增加严重心脏相关事件（如心肌梗死或卒中）、癌症、血栓和死亡的风险。

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后续 FDA 要求对托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼的黑框警告进行进一步修订，以纳入上述风险信息，并将所有批准的使用限制在至少一种 TNF 抑制剂应答不足或不耐受的患者中。需要注意的是，JAK 抑制剂的上述警告主要针对特定自身免疫病用药人群（尤其是存在心血管危险因素的老年 RA 患者），其在不同疾病领域（如 IBD）的风险谱可能存在差异。 ADSFAEQWER353423413434

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FDA 明确指出，芦可替尼和菲卓替尼因适应症为血液系统疾病而非关节炎和炎症性疾病，不属于上述警告更新的范围。 ADFASDFAF23RQ23R

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（二）常见不良反应

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除了黑框警告中提及的严重不良事件外，使用 JAK 抑制剂还可能发生以下不良反应：

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- 感染：最常见的不良反应，包括上呼吸道感染、鼻咽炎、尿路感染。带状疱疹（重组带状疱疹病毒）的发生风险在服用 JAK 抑制剂的患者中显著高于普通人群。

- 血液学异常：可引起贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和血小板减少。 ADFASDFAF23RQ23R

- 肝功能异常：部分患者出现转氨酶升高。

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- 胃肠道穿孔：JAK 抑制剂使用者发生胃肠道穿孔的风险增加，尤其在同时使用糖皮质激素或 NSAIDs 的患者中更需注意。 ADSFAEQWER353423413434

- 血脂异常：表现为 LDL 胆固醇和 HDL 胆固醇升高。 ADSFAEQWER353423413434

- 常见轻中度不良反应：恶心、头痛、痤疮等。

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（三）感染风险

JAK 抑制剂可能降低免疫应答能力，导致宿主对病原体的防御减弱。用药前应考虑接种带状疱疹疫苗（重组疫苗更安全），用药期间出现发热、咳嗽、皮肤疱疹等症状需及时就医。总体而言，对于无传统心血管危险因素和既往血栓病史的患者，JAK 抑制剂在临床研究中的感染事件发生率与 TNF 抑制剂大致相当。

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（四）禁忌与注意事项  

- 对药物成分过敏者禁用 ADSFAEQWER353423413434

- 活动性严重感染（包括结核病）者禁用 ADFASDFAF23RQ23R

- 重度肝功能不全者禁用

- 严重肾功能不全者需调整剂量 ADFASDFAF23RQ23R

- 妊娠期和哺乳期妇女应在医生指导下谨慎使用 ADSFAEQWER353423413434

（五）人群限制

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根据 FDA 的安全建议，对于 65 岁以上、有吸烟史、有恶性肿瘤史或存在心血管危险因素的患者，使用 JAK 抑制剂需要充分权衡获益与风险。针对具有血栓高风险因素（如深静脉血栓史）的患者，同样应谨慎使用。 ADFASDFAF23RQ23R

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（一）从泛靶向到精准靶向的迭代

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JAK 抑制剂的研发正从第一代的“广谱抑制”向第二代的“精准抑制”过渡。当前 JAK1 选择性抑制剂已成为自身免疫性疾病治疗的主流方向，JAK2 选择性抑制剂继续在血液系统疾病中拓展应用，而 TYK2 选择性抑制剂在银屑病等皮肤病领域崭露头角。随着对 JAK 家族各亚型生理和病理功能的深入认识，未来将出现更多针对特定疾病“最佳亚型组合”的差异化抑制剂。

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（二）安全性驱动的适应证精准定位

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随着 FDA 黑框警告的出台，JAK 抑制剂的临床应用将更加重视患者筛选和风险分层。对于 RA、PsA 等风湿免疫病，JAK 抑制剂可能主要用于 TNF 抑制剂应答不足或不耐受的患者，而非所有患者的首选治疗；对于 IBD 患者，现有证据提示其血栓事件信号可能存在，但并未观察到与警告一致的高严重感染和 MACE 报告比例，凸显了 JAK 抑制剂在不同疾病领域安全性的显著差异。

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（三）新型作用模式与三代抑制剂

近年来，一类以 JAK 假激酶结构域（JH2）为靶点的**变构抑制剂**崭露头角。与传统 ATP 竞争性抑制剂不同，变构抑制剂不直接占据 ATP 结合口袋，而是通过诱导 JAK 激酶呈现非活化构象来抑制功能。这一机制有望实现更高的选择性、更低的脱靶毒性及更独特的耐药规避特征。

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（四）新靶点与新适应症的拓展

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恒瑞医药等国内企业正在推进 TYK2 选择性抑制剂的研发。由于 TYK2 主要参与 IL-23、IL-12 和 I 型干扰素通路，而不直接参与 JAK2 相关造血信号，选择性抑制 TYK2 有望避免贫血、血小板减少等 JAK2 相关的血液学毒性，在银屑病、银屑病关节炎等领域具有潜在的临床应用前景。

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- 软性 JAK 抑制剂：如凌科药业的 LNK01004，其设计思路为药物在全身快速清除（短半衰期），仅在局部组织（如皮肤）中发挥充分的药效作用。这种策略旨在兼顾疗效与安全性，有望降低长期用药者的全身不良反应风险。 ADSFAEQWER353423413434

- 蛋白降解技术：基于 PROTAC 等技术的新型靶向蛋白降解剂已进入早期研发，通过诱导 JAK 蛋白降解而非单纯抑制活性，有望解决小分子抑制剂可能出现的获得性耐药问题。 ADFASDFAF23RQ23R

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（五）中国市场的国产化突破

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中国自免疾病药物市场规模预计将从 2024 年的 665 亿元增长至 2033 年的 2691 亿元，复合年增长率 16.8%，其中 JAK 抑制剂市场增速尤为显著。国产 JAK 抑制剂正在快速崛起——恒瑞医药的艾玛昔替尼于 2025 年获批，泽璟制药的吉卡昔替尼处于 NDA 阶段，凌科药业的 LNK01001 已完成多项 III 期研究。国内企业有望在第二代选择性 JAK1 抑制剂领域实现“进口替代”和差异化创新，惠及更广泛的患者群体。 ADFASDFAF23RQ23R

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JAK 抑制剂从 2011 年首个药物获批至今，已走过十余年的发展历程。它的故事是关于“从基础研究到临床转化”的典型范例——通过深入揭示 JAK-STAT 信号通路的生物学机制，科学家们设计出的小分子药物成功实现了对免疫反应的精准调控，为数百万自身免疫性疾病、炎症性疾病和血液肿瘤患者提供了新的治疗选择。

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JAK 抑制剂的经历也充分体现了一种被反复验证的药物发展规律：最初的非选择性抑制剂（第一代）以相对低廉的研发成本和快速上市策略证明了靶点的临床有效性，但也暴露了安全性不足的短板；随后在结构生物学和药物化学的指导下开发的选择性抑制剂（第二代）解决了前代的局限性，但仍在部分患者群体中表现出特殊的风险特征；当前差异化作用机制的第三代（包括变构和蛋白降解）有望在更进一步的疗效和安全之间寻求新的平衡。

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JAK 抑制剂还向医学界提出了一个值得持续追问的问题当靶向治疗的效果足够显著时，我们应如何精准筛选风险人群、监测潜在不良事件并优化长期用药策略？ 回答这些问题，既需要基础药理学的持续突破，也离不开大数据分析、临床真实世界研究和人工智能辅助决策等前沿工具的深度融合。 ADSFAEQWER353423413434