卵巢储备

人类女性卵巢皮质内含有的原始卵泡，称为卵巢储备。在女性，没有生产原始卵泡的生理功能，女婴出生后，原始卵泡不再增加，卵巢皮质内的原始生殖细胞数量不再增加。发生增值的细胞（有丝分裂）常见的是卵细胞周围的颗粒细胞。

卵巢储备消耗完全后，女性进入更年期。

卵巢储备发生异常消耗，导致卵巢功能过早衰竭的，称为卵巢功能早衰。

一、卵巢结构和功能

卵子是由卵巢中的卵泡产生的。成年女性卵巢的平均大小约为.5cm2.0cm1.5cm，卵巢表面有一层立方或者扁平上皮细胞称为生殖上皮，是卵泡和卵子的来源。上皮的下方有一层薄的结缔组织，称为白膜。卵巢的内部有可分为皮质和髓质两部分，皮质位于卵巢的周围，髓质在内。
发育成熟的卵巢中，皮质部分的结构和组成很复杂，主要有：
1、不同发育时期的卵泡
2、排卵后卵泡的残留部分，在垂体分泌的促黄体生成素的作用下转化成为主要功能是分泌孕激素的黄体
3、排出的卵子如果未受精并着床发育，黄体将退化成白色的结缔组织瘢痕，称为白体，髓质部分位于卵巢中央，由疏松结缔组织构成，包括丰富的血管、淋巴管和神经，可以为卵巢提供营养、信息分子和神经信号。卵巢除产生卵细胞外，还合成和分泌多种雌激素和孕激素。雌激素主要包括雌二醇、雌三醇、雌酮，其中，雌二醇的含量最高，生理作用也最强大和显著。以上雌激素的主要生理作用是刺激生殖器官发育，并维持女性生理特征；在月经周期中刺激子宫内膜增生。孕激素包括孕酮（或者叫黄体酮、黄体素）和17-羟孕酮。孕激素可以刺激子宫内膜继续生长，刺激内膜腺体分泌，改变子宫内环境，为受精卵着床做准备，同时
，抑制排卵，如果未受孕，孕激素也会刺激内膜脱落，形成月经。
卵巢还能分泌少量的雄激素、抑制素和松弛素。

 

二、卵原细胞的形成、增殖和分化

卵原细胞来源于胚胎发育过程中的原始生殖细胞。在早期胚胎发育过程中，生殖质在细胞分裂过程中被分配到某些特定的细胞中，这些细胞迁移到发育中的生殖腺原基，将逐渐分化成原始生殖细胞。在人类，女性胚胎早期发育中，由于缺少Y染色体，生殖腺原基将发育成女性生殖器官—卵巢，而迁入其中的原始生殖细胞将分化成卵原细胞，卵原细胞在卵巢中经过多次有丝分裂而逐渐增殖。胚胎期第一个月末，大约有1700个原始生殖细胞迁移到生殖腺中并分化成卵原细胞，到第五个月时，卵原细胞数量已经增殖到几百万个，此后，卵原细胞有丝分裂停止，数量不再增加，而且部分卵原细胞退化消失，另一些卵原细胞进入减数分裂程序，完成组后一次DNA合成后，被阻断和停滞在卵细胞前期，成为初级卵母细胞。女性胎儿出生时，卵巢中有大约100万个初级卵母细胞。这个数字其实算很少很少的。

三、卵泡的生长和发育

卵泡的生长和发育，依次经历以下阶段：原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡、三级卵泡，成熟卵泡。在人类，这个过程需要大约一年的时间。
1、原始卵泡
初级卵母细胞被卵巢中许多原始颗粒细胞包被，形成原始卵泡。人类的原始卵泡中，初级卵母细胞周围大约有13个原始颗粒细胞，颗粒细胞外围有一层很薄的基膜，整个原始卵泡直径大约20-25微米。7月龄的胎儿中，约有700万个原始卵泡，是女性一生原始卵泡数量的顶峰。原始卵泡形成后，逐渐向卵巢皮质聚集，形成原始卵泡库，其中的原始卵泡处于休眠状态，而且数量也不再增加了，这个原始卵泡库叫做卵泡储备或者卵巢储备。女性出生前，就将有一些卵泡摆脱休眠状态，开始生长，离开卵泡库。这一过程称为卵泡的募集。随着募集的开始，卵泡库开始消耗的过程，而人类身体并没有产生原始卵泡的功能，只能消耗，女性的卵巢储备将只会降低，不会增加。

健康女婴出生时，每个卵巢中有大约70-75万个原始卵泡，随年龄增长，原始卵泡有一部分被募集，而绝大部分逐渐解体消亡。从20-40岁，每个卵巢中的原始卵泡数目减少至约7万个，40岁以后，进一步减少到约1万个，直至最终消耗完储备，卵巢的分泌使命就告终结，更年期开始。

2、初级卵泡
在卵泡刺激素（FSH）等一系列刺激因子的作用下，被募集的原始卵泡激活，开始生长，原始颗粒细胞也由扁平细胞变成立方或者柱状上皮细胞。初级卵母细胞体积也明显增大到大约120微米，卵母细胞和颗粒细胞分泌的一系列物质使得卵母细胞周围出现透明带。颗粒细胞也开始表达FSH受体，接受FSH调控。颗粒细胞之间和颗粒细胞与卵母细胞之间形成缝隙连接，构成了卵泡内细胞之间物质和信息的交流通道，使得卵泡内的细胞可以协同反应。女性从青春期开始，卵泡的募集、生长、成熟呈现周期变化，成为卵巢周期，每个周期内，大约有10-20个初级卵泡发育。

3、次级卵泡
随着卵泡发育开始，颗粒细胞增殖，在卵母细胞外围形成第二层细胞，这个改变标志着次级卵泡阶段的开始。到次级卵泡阶段结束时，卵泡中已经有多层颗粒细胞。
慈济卵泡另一个变化是膜细胞的发生、生长，以及卵泡膜的形成。最初，是在基膜外生成膜细胞，而膜细胞本身会分化，最终形成具有内膜和外膜的两层结构，即卵泡膜。两层膜结构中间是卵泡的营养支持结构，比如血管、神经等等，这个标志着卵泡开始参与激素反馈调节和参与体液循环。次级卵母细胞中的颗粒细胞和内膜细胞协同，在黄体生成素和FSH的共同作用下，完成雌激素的合成和分泌，称为“双激素和双细胞调节”，机制十分复杂。合成雌激素的功能依靠卵泡膜的内膜细胞获取胆固醇，如果血液中胆固醇不足，将直接影响雌激素分泌和合成。

4、三级卵泡
次级卵泡后期，颗粒细胞在FSH作用下合成和分泌粘多糖，使得血浆渗出液进入到卵泡，形成卵泡腔，其中的液体称为卵泡液。卵泡腔逐渐扩大，卵母细胞和颗粒细胞被挤压到卵泡一侧，形成一个向卵泡腔突出的半岛状卵丘。

5、成熟卵泡。
三级卵泡继续生长，体积继续增大，向卵巢表面隆起，准备破裂排卵，这一时期，称为成熟卵泡或者排卵前卵泡。

卵巢储备功能下降的阶段，伴随基础FSH水平升高，窦卵泡的数量也在减少。这可能是因为窦卵泡为抑制素的主要来源，窦卵泡减少使抑制素下降，使FSH上升，反应卵巢的储备力下降。有学者依据窦卵泡数量将0-5个卵泡，5～15个卵泡，少于15个卵泡，分别称为静止卵巢、正常卵巢和多囊卵巢。依据这个标准，可以预测患者的卵巢对促性腺激素的反应。

 卵巢血流观察  
 在早卵泡期用经阴道彩色超声多普勒观察卵巢基质血流也可预测卵巢对促排卵的反应情况。在基础状态下，卵巢基质血管收缩期血流速率峰值与随后的卵泡反应情况密切相关。而在正常周期中，优势卵泡部位卵巢基质血流较同位点早卵泡期升高，与血清血管内皮生长因子(呲F)正相关。因此，卵巢基质血流情况可以作为反映卵巢储备能力的指标之一。但目前这方面研究不多，尚需要进行大量的前瞻性研究以确定一个适宜的正常值范围。

　诱发性检测方法

 1 氯米芬刺激实验(CCST)

氯米芬刺激实验检测的是氯米芬刺激后卵巢的反应能力。因此理论上所有以上描述过的静态检测指标都可用于该实验。但由于有些指标检测手段及评价标准尚不健全，目前临床使用的指标是已比较成熟的PSH和E，。临床常用方法是在月经周期第3天测定血基础PSH和E，水平，然后在第5 9天每天口服CC 100mg，第l0天重新测定PSH和E2水平。如果此时FSH水平升高超过均值两个标准差(sD)以上或>26 U／L，则此妇女的卵巢储备力低下。国外调查显示不孕人群中CC．ST异常者为10%。有报道CC．ST较第3天基础PSH值在检测卵巢储备中更有价值。其作用机制为cc的抗雌激素作用。在cc阻断下，唯一能够抑制PSH的是卵巢卵泡发育过程中抑制素作用。卵巢储备低下时，卵泡发育不良，颗粒细胞产生抑制素减少，使刺激后FSH升高。联合应用基础PSH测定和cc刺激实验，可以准确地评价卵巢的功能。
 
　　2 Gna-I-a刺激实验(GAST)

女性生殖内分泌调节轴对持续GnalPI-a作用的生理反应是一过性E2升高和随之而来的促性腺激素水平降低。GAST最早用于 周期，评价卵巢储备。与CCST不同，它既可反映卵巢储备，也可反映垂体促性腺激素的释放。常用方法是于周期第2—4天每天皮下注射lragLeui~olid(GnltH．a的商品名)，并于每天注射前测定血清E2、P、Ill和PSH。反映卵巢储备主要是E2水平的变化。E2升高≤54．9 pmol／L时，表明卵巢储备功能低下。最初报道了GAST的4种 水平变化：①E2急剧升高，于周期第4天下降；②E2延迟高峰，于周期第6天下降；③E2持续升高；④E2水平无明显改变；其妊娠率分别46% 、38% 、16% 、6% 。E2峰反映了卵泡募集和发育情况，因此GAST是对卵巢储备功能的良好检测方法之一。
 3 促性腺激素刺激实验

促性腺激素刺激实验包括PSH刺激试验和I-IMG刺激试验，原理与GAST类似，是临床使用较久的卵巢功能检测实验。如果 在FSH／HMG刺激过程中不能升高到一定水平表明卵巢功能低下，同样可用于卵巢储备的检测。
 
　　卵巢储备功能的检测方法有很多，不能给每个病人都使用所有方法或相同的方案，应根据患者具体情况和本医院经验加以选择。卵巢反应差者发生早绝经的几率是单纯FSH升高组的6倍，是对照组的23倍。因此需要注意的是对生育力低及拟行ART的女性，应考虑到卵巢储备的问题，并进行检测，不仅有助于提高治疗效果，而且可及早发现卵巢功能下降，采取措施预防卵巢功能过早衰竭。 

第一，年龄因素
A 年龄因素在分子生物学水平上的影响路径：随着年龄增长，细胞内积聚的过氧化物增加，对减数分裂静止期的卵子破坏作用增强，卵子的非整倍体增加，颗粒细胞的增殖率下降，卵子凋亡的加速以及卵细胞质内三磷酸腺苷含量的降低，都会影响胚胎的着床和发育；
B 年龄因素在器官层次上的影响路径：子宫内膜血流量减少，内膜细胞中雌二醇(E )、孕激素(P)受体减少等使内膜容受性下降，接受激素调节的功能下降。年龄直接和基础卵泡刺激素水平相关，年龄越大，FSH的基础水平就越高。基础卵泡刺激素(FSH)升高．一个IVF周期中的获卵数降低、可移植胚胎数也会相应降低，IVF的最终结局必然受到影响。有的妇女在3O岁之前已经出现FSH过高而卵巢基本丧失了分泌功能，原始卵泡消耗完全，不能生育，而一些妇女5O多岁仍能自然受孕生育，这说明单纯用年龄评价卵巢储备功能存在很大局限性。

第二，FSH水平

A 基础FSH 水平

女性生殖功能是通过下丘脑一垂体一卵巢之间激素信号的正负反馈机制调节的，这一机制成为“性腺轴”，决定了卵巢的周期反应，进一步决定了子宫的周期反应。卵巢功能减退或者储备功能下降，常伴有卵巢滤泡早期FSH升高．这是由于卵巢的分泌功能下降，这一变化导致垂体需要分泌更多的刺激激素来改善卵巢的分泌。卵巢反应不良的适应性反应就导致促性腺激素释放激素(GnRH)代偿升高，从而直接刺激垂体分泌FSH，导致FSH升高。一般认为，随着FSH 升高，说明卵巢反应性降低，卵巢功能降低，1VF妊娠率随之降低，但是，关于基础FSH对IVF结局的预测价值一直存在争论，基础FSH 预测卵巢储备功能的可靠性需进一步证实。

B  FSH／LH比值

FSH、LH系垂体分泌的促性腺激素，主要功能是调节卵巢功能，直接作用于卵巢皮层的相应细胞和组织。卵巢功能衰退时卵巢内卵泡生成减少，进而黄体功能下降，雌激素的减少信号导致垂体出现反馈性的分泌刺激激素．直接引起FSH和LH升高，对卵泡的发育和卵子的生长产生抑制作用，引导性腺轴出现负反馈的效应，长期的高FSH和LH水平对卵巢功能进一步衰退有直接影响。绝经期妇女FSH、LH水平升高，而FSH升高比LH要早几年出现，原因可能是正常卵巢尚能分泌抑制素．能抑制FSH的分泌，而当卵巢功能衰退时，抑制素的分泌减少，解除了其对FSH的抑制，使FSH水平升高更显著，导致FSH／LH 值上升．因此卵巢储备能力降低时可首先表现为FSH／LH值升高。临床上也将FSH／LH>3．6作为评价卵巢储备力降低的指标。在IVF临床操作中，基础FSH／LH>3．O时，超促排卵效果不佳，获卵率低，种植率和临床妊娠率均显著低于FSH／LH<3．O组。国内最近相关报道认为FSH／LH> 1．5是进入围绝经期的预测指标之一 。因此，FSH／LH 值是评价卵巢功能的良好指标之一。

C  克罗米芬(CC)刺激试验的结果

 临床上也常参照CC刺激试验后的FSH水平判断卵巢储备功能。所谓CC刺激试验，一般的具体方法是：月经周期第3天，测定基础FSH，第5～7天口服CC 100 mg／d，第1O天测定FSH 值，若此时FSH 水平升高(> 10 mU／m1)则CC刺激试验异常。CC是一种雌激素受体拮抗剂．具有与雌激素共同竞争受体的作用，与下丘脑垂体的雌激素受体结合．阻止E 对它们的负反馈作用。因此，在CC阻断下，惟一能够抑制FSH的途径是卵巢抑制素(inhibin)的抑制效应。卵巢储备低下时，颗粒细胞产生卵巢抑制素减少，使得克罗米芬刺激后FSH 升高。众多学者认为CC刺激试验是卵巢反应性的最佳独立预测指标。

卵巢储备功能下降的预后评价

              http://www.luanchaozhiyou.com/articleShow.asp?id=27