二氢乳清酸酶

二氢乳清酸脱氢酶（Dihydroorotate dehydrogenase,DHODH）是一种含铁的黄素依赖的线粒体酶，是核酸中嘧啶合成的关键酶，催化从头嘧啶生物合成途径中的第四步反应。抑制 DHODH ，可以阻断新生嘧啶合成，致使DNA合成障碍，从而抑制活化淋巴细胞的增殖和B淋巴细胞中的T细胞依赖性自体抗体的形成。 1998 年上市的来氟米特（ leflunomkle , LEF ）是 DHODH 的有效抑制剂，通过阻断嘧啶的从头合成途径和抑制酪氨酸激酶的活性而阻断细胞信号传导过程，是新型的具有抗炎及免疫抑制作用的异恶唑类衍生物，研究表明它对多种自身免疫性疾病、器官移植的急、慢性排斥反应及异种排斥反应均有很强的抑制作用。临床上己经用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮、多种原发性和继发性肾小球疾病，防治移植物排异反应。本文在利用以 DHODH 为靶点的高通量筛选模型的筛选过程中，从真菌 F0lWB － 1315 的液体发酵产物中经乙酸乙酯萃取， Sephadex LH-20 凝胶柱分离、ODS中压柱色谱和 HPLC 制备分离得到2个活性化合物F0lWB-1315A 和 B ，经理化性质和核磁、质谱数据分析确定化合物A为壳二孢呋喃酮 (Ascofuranone) , B为壳二孢氯素（ Ascochlorin ) ，在梯度条件下对分离得到的化合物讲行了 DHODH 抑制活性测定，化合物 F0lWB 一 1315A 和 B 对 DHODH 呈现出剂量依赖的抑制作用， F0lWB-1315A的IC50值为0.O7ug / ml , F01WB -1315B 的 IC50 值为 0.51ug / ml , 它们的体外活性均高于目前的免疫抑制剂来氟米特，为进一步开发效果好且毒副作用小的 DHODH 抑制剂打下一定的基础。