神经鞘磷脂沉积病

神经鞘磷脂沉积病(sphingomyelinosis)也称之为Niemann-Pick病是由神经鞘磷脂酶缺乏所引起的一种遗传代谢性疾病，为常染色体隐性遗传基因定位于11p15v。其特点是全单核巨噬细胞和神经系统有大量的含有神经鞘磷脂的泡沫细胞。较高雪氏病少见。为常染色体隐性遗传，以犹太人发病较多，其发病率高达1/25，000。目前至少有五种类型。

随着对病理组织的组织化学和酶学、分子生物学的研究对由类脂代谢障碍所引起的遗传病认识逐步增多类脂质沉积病(lipoidosis)是一组类脂质代谢障碍引起类脂质沉积于体内细胞中所致的遗传性疾病。由鞘磷脂降解过程中不同酶的缺陷所引起的不同代谢产物沉积于组织内，产生不同的临床症状和不同的疾病。

类脂质沉积病所引起的神经系统病变大致可归纳为3种情况：
1.主要损害脑白质的类脂质沉积病，如异染色性脑白质营养不良、球状细胞脑白质营养不良(Krabbe病)。这组疾病的共同特点为脑白质髓鞘脱失和类脂质于全身组织异常沉积另外一组嗜苏丹染色性脑白质营养不良包括Schilder病Pelizaeus-Merzbacher病，虽然酶的缺失尚不清楚但亦属遗传性疾病。

2.白质和灰质同时受累的类脂质沉积病，如Nimann-Pick病，Gaucher病共同特点为类脂质于脑和内脏的严重沉积。脑内有神经元的肿胀空泡形成亦有广泛的斑块性髓鞘脱失肝脾淋巴结和骨髓中有大量类脂质沉积而致脏器肿大和骨髓功能低下。

3.灰质的类脂沉积病，GM1GM2、GM3类脂沉积病均属此类。病理中以广泛的神经元中类脂沉积，节细胞肿胀和消失，晚期继发髓鞘脱失。临床上以惊厥、异常惊吓反射、肌阵挛样抽搐和智能减退为本组疾病之共性。

本病是常染色体隐性遗传性疾病,本病为神经鞘磷脂酶（sphingomyelinase）缺乏致神经鞘磷脂代谢障碍导致后者蓄积在单核巨噬细胞系统内出现肝脾肿大中枢神经系统退行性变。

神经鞘磷脂是由N-酰鞘氨醇与个分子的磷酸胆硷（phosphocholine）在C部位连接而成神经鞘磷脂来源于各种细胞膜和红细胞基质等在细胞代谢衰老过程中被巨噬细胞吞噬后。

正常肝脏中此酶的活力最高肝肾脑小肠亦富于此种酶此病患者的肝脾等组织中酶的活力降低至%以下该酶缺少后全身神经鞘磷脂代谢紊乱神经磷脂沉积在单核-巨噬细胞系统和神经组织细胞中。

神经鞘磷脂是神经髓鞘和其他细胞膜的组成成分之一，在神经鞘磷脂酶的作用下水解为神经酰胺和磷酰胆碱由于此酶的缺乏或活性降低神经鞘磷脂水解不全而沉积在组织内致使细胞肿胀、变性和泡沫细胞形成，即产生神经鞘磷脂沉积病细胞侵及之处即可引起内脏肿大神经细胞死亡、髓鞘脱失等。

主要的病理改变为网状内皮系统丰富的内脏器官如肝脏脾骨髓肾脏以及肺组织中可以见到特异的直径在20～90?m的泡沫细胞。典型婴儿型或亚急性少年型患者可有严重的神经系统损害，以小脑脑干和脊髓受累较明显，大脑皮质较轻。神经元或神经核(如齿状核)的类脂沉积引起神经元明显减少，星形细胞或胶质细胞增生脑白质正常或发生严重的脑髓鞘性改变。

根据发病年龄和有无神经症状临床可将本病分为5型：
1.典型婴儿型(急性婴儿型)最常见。常于婴儿出生3个月内出现易激惹进行性肝脾、淋巴结肿大，体重减轻、呕吐，伴黄疸、贫血运动和智能发育减退。体格检查可见全身肌张力降低腱反射减弱，智能低下，眼底黄斑区有樱桃红斑点；并有失明耳聋吞咽困难全身抽搐、痉挛性瘫痪和病理反射等。患儿常在2～4岁内死于脾功能亢进、肝功衰竭及反复感染极少数病例于起病后相对稳定可活至10岁左右。

2.内脏婴儿型(慢性内脏型)此型患儿除肝脾大之外生长发育正常，不伴神经系统体征和智能障碍。

3.少年型(亚急性少年型)发病相对较晚常于1～6岁出现症状步态不稳和共济失调为常见的首发症状。随后发现肝脾大，肌张力降低，腱反射异常等。数年后出现智能减退神经症状逐步突出表现为抽搐、痉挛步态构音障碍、易惊和尿失禁等症状和体征。部分患者可有眼球上视不能表现为核上性眼肌麻痹和进行性智能减退。

4.新苏格兰家族变异型本病症状在儿童后期出现神经系统表现行为异常智力减退、癫痫发作和共济失调等最终常因继发感染于儿童后期死亡。

5.成人型无神经系统症状以肝脾肿大为主要表现。

本病常并发肝功能衰竭脾功能亢进及感染如全身感染及肺部感染尤以典型婴儿型多见。

新生儿或儿童中肝、脾肿大和智能低下，共济失调者应考虑本病之可能性骨髓涂片中见到泡沫细胞有重要参考诊断价值周围血白细胞和组织培养的成纤维细胞中神经鞘磷脂酶活力测定具有特异诊断意义应注意与肝脏病及脾功能亢进鉴别。

①肝脾肿大;②有或无神经系统损害或眼底樱桃红斑;③外周围血淋巴细胞和单核细胞浆有空泡;④骨髓可找到泡沫细胞;⑤X线肺部呈粟粒样或网状浸润;⑥有条件可作神经鞘磷脂酶活性测定，悄神经鞘磷脂排泄量、肝、脾或淋巴结活栓证实。

多见于2岁以内婴幼儿，亦有在新生儿期发病的。主要症状为肝脾肿大，贫血，病程较长者出现营养不良，发育迟缓。有的可有耳聋、抽风、肌强直和肌张力减退，骨髓中查见尼曼—匹克细胞可确诊。其五种类型如下：

1、急性神经型(A型或婴儿型)为典型的尼曼-匹克(占85%)，多在生后3～6月内，少数在生后几周或1岁后发病。初为食欲不振、呕吐、喂养困难、极度消瘦，皮肤干燥呈腊黄色，进行性智力、运动减退，肌张力低软瘫，终成白痴，半数有眼底樱桃红斑(cherryredspot)、失明，黄疸伴肝脾大。贫血、恶液质，多因感染于4岁以前死亡。皮肤常出现细小黄色瘤状皮疹有耳聋。神经鞘磷脂累积量为正常的20～60倍，酶活性为正常的5～10%，最低<1%。

2、非神经型(β型或内脏型)　婴幼儿或儿童期发开门见山，病程进展慢，肝脾肿大突出。智力正常，无神经系症状。可活至成人。SM累积量为正常的3～20倍，酶活性为正常的5～20%，低者同A型。

3、幼年型(C型慢性神经型)　多见儿童，少数幼儿或少年发病。生后发育多正常，少数有早期黄疸。常首发肝脾肿大，多数在5～7岁出现神经系统症状(亦可更早或迟到青年期)。智力减退，语言障碍，学习困难，感情易变，步态不稳，共济失调，震颤，肌张力及腱反射亢进，惊厥，痴呆，眼底可见樱桃红斑或核上性垂直性眼肌瘫痪。可活至5～20岁，个别可活到30岁。SM累积量为正常的8倍，酶活性最高为正常的50%，亦可接近正常或正常。

4、Nova-scotia型(D型)　临床经过较幼年型缓慢，有明显黄疸、肝脾肿大和神经症状，多于学龄期死亡，酶活性减低。

5、成年型　成人发病，智力正常，无神经症状，不同程度肝脾肿大。可长期生存。SM累积量为正常4～6倍，酶活性正常。

实验室检查
1.周围血骨髓细胞学检查涂片可发现泡沫细胞。

2.白细胞骨髓培养及肝脾肺直肠等活检鞘膦酸酯含量增高，而鞘磷脂酶的活性下降或缺乏。

其它辅助检查
1～2型产前羊水测定成纤维细胞培养中鞘磷脂酶活性下降对产前诊断有重要意义。

本病仅能对症治疗，如保肝、控制感染抗癫痫发作等。　

1.抗氧化剂维生素C、E或丁羟基二苯乙烯，可阻止神经鞘磷脂M所含不饱和脂肪酸的过氧化和聚和作用，减少脂褐素和自由基形成。

2.脾切除适于非神经型、有脾功能亢进者。

3.胚胎肝移植已有成功的报道。

典型婴儿型患儿常在2～4岁内死于脾功能亢进、肝功衰竭及反复感染。各型均可能并发肝功能衰竭、脾功能亢进及感染经常进行遗传咨询，预防措施包括避免近亲结婚携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。

本病时常染色体隐性遗传，多数患者为父母近亲结婚，根据此情况，可从加强“禁止近亲结婚”的婚姻法的严格落实这一角度来减少此病的病发率，有效的提高我国人们的身体素质。

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