NMDA受体

NMDA受体（N-methyl-D-aspartate receptor）即为N-甲基-D-天冬氨酸受体，是离子型谷氨酸受体（ionotropic glutamate receptor）的一个亚型，分子结构复杂，药理学性质独特。NMDA受体不仅在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用，如调节神经元的存活，调节神经元的树突、轴突结构发育及参与突触可塑性的形成等，而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用。有资料表明NMDA受体是学习和记忆过程中一类至关重要的受体。该受体通透K⁺、Na⁺、Ca²⁺，因此反转电位为0 mV。

多数NMDA受体是一个四聚体，由两个NR1亚单位（或NR1样亚单位）和两个NR2亚单位以二聚体的二聚体组合方式构成。每个亚单位的细胞外区域有两个突出部分：N末端和激动剂结合区。亚单位的聚合既在激动剂结合区也在N末端。NR2亚单位上有与谷氨酸结合的激动剂结合位点，NR1亚单位上有与甘氨酸或丝氨酸结合的激动剂结合位点。空心箭头指示竞争性激动剂或拮抗剂的结合部位，实心箭头指示变构调质（如锌离子）的调节位点。离子通道可被不同的通道阻滞剂所阻滞，如内源性镁离子、MK-801、美金刚及氯胺酮，它们均为非竞争性拮抗剂。目前已知的具有亚型选择性的NMDA受体拮抗剂是结合于NR2亚单位N末端的锌离子（以纳摩尔浓度作用于含有NR2A亚单位的NMDA受体）以及苄哌酚醇类物质（选择性阻断含有NR2B亚单位的NMDA受体）。 ADFASDFAF23RQ23R

NMDA受体是一种独特的双重门控通道，既受膜电位控制也受其他神经递质控制。NMDA受体被激活后，主要对Ca²⁺有通透性，介导持续、缓慢的去极化过程。在突触传递过程中，NMDA受体的激活需要非NMDA受体（主要是AMPA受体）的参与。当刺激达到一定强度时，突触前膜释放的谷氨酸作用于AMPA受体，通过AMPA受体通道的离子流增强，使得邻近NMDA受体的突触后膜局部去极化，进而导致NMDA受体通道Mg²⁺阻断的释放，这时谷氨酸与NMDA受体的结合便可使通道打开。此外，当有甘氨酸结合到甘氨酸结合位点时，通过变构调控可以大大增强谷氨酸作用于NMDA受体后所产生的效应，另外多聚胺可增强谷氨酸对NMDA受体的作用，而Zn²⁺却可以抑制多聚胺的这种作用。可见，NMDA受体的激活受多种因子的调控。 ADFASDFAF23RQ23R

最近研究证实哺乳动物神经系统中存在内源性的D-Ser。这种内源性D-Ser在神经系统中的分布与NMDA受体的分布相平行。进一步的研究表明，D-Ser由突触旁星形胶质细胞产生，而作用于突触后NMDA受体上的Gly结合位点，对NMDA受体的功能进行调控。D-Ser这种新的神经调质的发现引起了神经科学界极大关注。 ADFASDFAF23RQ23R

自然界中存在的氨基酸绝大多数都有两种构型：L型和D型。构成生物体中蛋白质的氨基酸通常都为L型，在细菌和无脊椎动物体内曾发现有内源性的D型氨基酸。对于哺乳动物体内存在D型氨基酸的事实，过去普遍归结于食物来源或肠内的细菌所产生。早期研究认为，哺乳动物体内不能产生D型氨基酸，因为氨基酸消旋酶只发现在细菌和昆虫体内。然而最近的研究报告表明在哺乳动物神经系统中存在自由D-Ser和D-天冬氨酸（D-aspartate, D-Asp）；另有研究报告报道，大鼠额叶和顶叶皮层突触体中的磷酸丝氨酸磷酸化酶（phosphoserine phosphatase）可水解L-磷酸丝氨酸（L-phosphoserine），最终生成L-Ser和D-Ser。

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采用对D-Ser具有高度选择性的抗体，利用免疫组化的方法研究发现，D-Ser主要存在于哺乳动物脑内灰质区中的Ⅱ型星形胶质细胞内，这种胶质细胞多位于突触旁边。D-Ser分布的主要脑区为前额叶皮层和纹状体，小脑中也有微量分布。令人感兴趣的是，在哺乳动物中，NMDA受体分布密度最高的是海马的CA1区、CA3区和齿状回，大脑皮层区的前脑皮层、前扣带区和梨状皮层，此外，在纹状体、丘脑、小脑颗粒细胞层也有较多分布。在D-Ser存在的脑区中，往往存在着大量的NMDA受体，二者的分布存在着一种平行关系。 ADFASDFAF23RQ23R

Ascher等人研究发现，在用快速灌流制备的神经标本中，NMDA受体的活性会暂时丧失，但这种活性的暂时丧失可为甘氨酸所逆转。进一步的研究表明NMDA受体上存在Gly结合位点，而NMDA受体的活化需要Gly位点的共激活。但让人不解的是，在中枢神经系统中Gly的浓度在前脑是最低的，而前脑中NMDA受体的含量却很高；相反在脊髓和后脑中Gly的含量最高，但在这些区域Gly却发挥着一种抑制性神经递质的作用。有研究报告显示在NMDA受体分布的灰质脑区中，D-Ser的含量约为Gly的3倍，在前额叶皮层，胞外D-Ser的量与Gly相当，在纹状体D-Ser的含量约是Gly的2倍。另外的研究证实，施加外源性的D-Ser可以增强NMDA受体调节的神经传递作用。大量实验结果表明，D-Ser对NMDA受体似乎与Gly有着类似的作用，D-Ser也是NMDA受体上Gly位点的一种内源性配基。进一步的研究则惊人的发现D-Ser是由突触旁星型胶质细胞产生而作用于突触后神经元上NMDA受体的。当突触前膜兴奋时，释放兴奋性氨基酸递质谷氨酸到突触间隙，其中一部分Glu作用于突触后膜上的NMDA受体，另一部分则扩散到了邻近的星形胶质细胞，作用于其上的非NMDA受体，后者的激活导致贮存于胞浆中的D-Ser由星形胶质细胞释放出，然后结合于突触后膜上的NMDA受体，从而与Glu共同作用，激活NMDA受体。 ADSFAEQWER353423413434

NMDA受体在神经系统发育、突触可塑性、学习与记忆中至关重要。同时，其过度激活与兴奋性毒性相关，参与脑卒中、创伤性脑损伤、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）等的病理过程。因此，NMDA受体拮抗剂（如美金刚、氯胺酮）在临床用于治疗阿尔茨海默病和抑郁症等。

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