人类表皮生长因子受体2

1. **概述**

人类表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, HER2），也称为neu或ERBB2，是一个酪氨酸激酶受体，属于表皮生长因子受体（EGFR/ErbB）家族。HER2在许多细胞类型中表达，主要通过调节细胞生长、分化和存活在细胞信号传导中发挥作用。在某些癌症（如乳腺癌和胃癌）中，HER2基因的扩增或过表达与肿瘤的发生和进展密切相关。

2. **HER2的结构与功能**

HER2是一种跨膜蛋白，由以下几部分组成：

   1. **胞外结构域**：负责与配体结合，但与EGFR等其他受体不同，HER2没有已知的天然配体。它主要通过与其他ErbB家族成员的异二聚化（heterodimerization）发挥作用。

   2. **跨膜区**：锚定HER2在细胞膜上。

   3. **胞内酪氨酸激酶结构域**：激活下游信号传导通路，如PI3K/AKT和RAS/MAPK，调节细胞增殖、分化和存活。

3. **HER2在癌症中的作用**

HER2基因的扩增或过表达在多种癌症中起关键作用，特别是乳腺癌和胃癌：

   1. **乳腺癌**：大约15-20%的乳腺癌患者存在HER2基因扩增或过表达，这些患者的肿瘤通常具有更高的侵袭性和较差的预后。

   2. **胃癌**：大约10-20%的胃癌患者存在HER2基因扩增或过表达，这与较差的预后和更高的复发率相关。

4. **HER2检测方法**

检测HER2状态是指导抗HER2治疗的重要步骤，主要包括以下方法：

   1. **免疫组织化学（IHC）**：用于检测HER2蛋白的表达水平，根据染色强度和范围进行评分（0、1+、2+、3+），3+表示HER2阳性。

   2. **荧光原位杂交（FISH）**：用于检测HER2基因的扩增情况，通过荧光探针与HER2基因结合，观察荧光信号的强度和数量。

   3. **银增强原位杂交（SISH）**：类似于FISH，但使用银染色，便于在常规光学显微镜下观察。

   4. **聚合酶链反应（PCR）**：用于检测HER2基因扩增，通常结合其他方法使用以提高准确性。

5. **HER2靶向治疗**

HER2靶向治疗显著改善了HER2阳性癌症患者的预后，主要包括以下药物：

   1. **曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名Herceptin）**：单克隆抗体，通过与HER2胞外结构域结合，阻断HER2信号传导，并通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）杀伤癌细胞。

   2. **帕妥珠单抗（Pertuzumab，商品名Perjeta）**：单克隆抗体，通过与HER2不同的胞外结构域结合，阻断HER2的异二聚化，增强抗HER2治疗效果。

   3. **拉帕替尼（Lapatinib，商品名Tykerb）**：小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制HER2和EGFR的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号传导。

   4. **T-DM1（Ado-trastuzumab emtansine，商品名Kadcyla）**：抗体-药物偶联物，由曲妥珠单抗和细胞毒药物DM1组成，结合HER2后被内化，释放DM1杀死癌细胞。

6. **HER2靶向治疗的耐药性**

尽管HER2靶向治疗显著改善了患者预后，但部分患者会出现耐药性，主要机制包括：

   1. **HER2突变**：HER2基因突变可能改变受体结构，降低抗HER2药物的结合能力。

   2. **下游信号通路激活**：如PI3K/AKT通路的突变或PTEN缺失，可以绕过HER2抑制，维持肿瘤细胞的增殖和存活。

   3. **HER2异二聚化**：与其他ErbB家族成员（如EGFR、HER3）形成异二聚体，持续激活下游信号传导。

7. **未来发展方向**

未来的研究和治疗策略包括：

   1. **新型抗HER2药物**：开发针对HER2新结构域或新机制的小分子抑制剂和单克隆抗体。

   2. **联合治疗**：探索抗HER2药物与其他治疗方式（如免疫治疗、化疗）的联合使用，以提高疗效和克服耐药性。

   3. **生物标志物**：寻找新的生物标志物，以预测HER2靶向治疗的疗效和耐药性，指导个体化治疗。

   4. **个体化医疗**：结合基因组学和分子诊断技术，根据患者的具体基因特征和疾病状态，制定最适合的治疗方案。

参考文献：

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