路易小体

1. 定义与发现

• 基本概念
  路易小体（Lewy bodies）是神经元内异常聚集的蛋白质包涵体，主要由错误折叠的**α-突触核蛋白（α-synuclein）**构成，是多种神经退行性疾病的标志性病理特征。

  • 命名与发现：1912年由德国神经病理学家Frederic Lewy在帕金森病患者的脑中发现。

  • 分布：常见于黑质（帕金森病）、大脑皮层（路易体痴呆）、迷走神经背核等区域。

2. 结构与组成

核心成分

1. α-突触核蛋白

   • 异常磷酸化、泛素化、硝基化的α-synuclein聚集成纤维状结构（淀粉样纤维）。

   • 构象变化：从天然无规卷曲结构转变为β-折叠主导的聚集态。

2. 其他蛋白

   • 泛素：标记错误折叠蛋白以被蛋白酶体降解（但降解失败导致积累）。

   • 神经丝蛋白（如NF-L）、热休克蛋白（如HSP70）、溶酶体相关蛋白（如LAMP2A）。

3. 脂质与细胞器成分

   • 包含膜碎片、线粒体残骸、溶酶体成分，提示自噬功能紊乱。

超微结构特征

• 电镜下：致密核心被放射状纤维包围，直径约5-30 μm。

• 免疫组化标记：α-synuclein抗体（如LB509）呈强阳性，泛素染色阳性。

3. 形成机制

关键步骤

1. α-突触核蛋白异常

   • 基因突变（如SNCA基因A53T、E46K）、氧化应激、金属离子（铁、铜）促进错误折叠。

2. 寡聚体毒性

   • 可溶性寡聚体破坏膜完整性（如线粒体膜、突触囊泡膜），引发氧化损伤和钙超载。

3. 自噬-溶酶体系统失效

   • 聚集的α-synuclein逃逸泛素-蛋白酶体系统（UPS），且溶酶体降解能力不足。

4. 朊蛋白样传播

   • 病理型α-synuclein通过神经元网络扩散，形成“病理级联”（Braak分期）。

4. 相关疾病

1. 帕金森病（Parkinson’s disease, PD）

   • 典型病理：黑质致密部路易小体导致多巴胺能神经元死亡，临床表现为震颤、僵直、运动迟缓。

   • 非运动症状：嗅觉丧失、REM睡眠行为障碍（RBD）与早期α-synuclein沉积相关。

2. 路易体痴呆（Dementia with Lewy bodies, DLB）

   • 皮层路易小体导致波动性认知障碍、视幻觉、帕金森综合征。

3. 多系统萎缩（Multiple system atrophy, MSA）

   • 少突胶质细胞内出现胶质细胞包涵体（GCIs），但主要成分仍为α-synuclein。

5. 病理生理影响

• 突触功能障碍：α-synuclein聚集抑制神经递质释放（如多巴胺、乙酰胆碱）。

• 线粒体损伤：寡聚体抑制复合物I功能，增加ROS产生。

• 神经炎症：小胶质细胞激活释放IL-1β、TNF-α，加剧神经元死亡。

• 轴突运输障碍：聚集物阻断微管依赖性运输，导致神经元营养缺乏。

6. 研究方法

实验技术

1. 病理学检测

   • 免疫组化/免疫荧光：α-synuclein抗体标记脑切片中的路易小体。

   • 电子显微镜：观察纤维状聚集物的超微结构。

2. 模型构建

   • 转基因动物：过表达突变型α-synuclein的小鼠（如Thy1-A53T）。

   • 原代神经元培养：外源性α-synuclein预形成纤维（PFFs）诱导聚集。

3. 生物标记物

   • 脑脊液检测：α-synuclein寡聚体水平、磷酸化α-synuclein（pS129）。

   • PET成像：开发α-synuclein特异性探针（如[18F]ACI-12589）。

挑战

• 路易小体形成与疾病症状的时空关系尚未完全明确。

• 缺乏有效清除已形成聚集体的治疗手段。

7. 与阿尔茨海默病的对比

8. 治疗策略与研究热点

1. 靶向α-突触核蛋白

   • 单克隆抗体：Prasinezumab（靶向聚集态α-synuclein，II期临床试验）。

   • 小分子抑制剂：Anle138b（抑制α-synuclein纤维形成）。

   • 疫苗开发：PD01A（诱导抗α-synuclein抗体）。

2. 增强蛋白降解

   • 自噬激活剂：雷帕霉素、海藻糖。

   • 溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）：降解细胞外α-synuclein。

3. 基因治疗

   • AAV介导的基因沉默：靶向SNCA基因的siRNA或ASO。

4. 神经保护与抗炎

   • 线粒体抗氧化剂：艾地苯醌、辅酶Q10。

   • 小胶质细胞调节剂：PLX3397（抑制CSF1R）。

9. 争议与未解之谜

• “鸡与蛋”问题：路易小体是神经退变的因还是果？

• 异质性：不同脑区路易小体的组成和毒性是否一致？

• 环境因素：农药暴露、肠道菌群如何触发α-synuclein病理？

总结

路易小体是α-突触核蛋白病的关键病理标志，其形成与传播机制为理解帕金森病、路易体痴呆等疾病提供了核心线索。尽管治疗仍面临挑战，靶向α-synucle蛋白的免疫疗法和基因编辑技术展现了潜在前景。未来研究需聚焦于早期诊断标记物开发、病理扩散阻断策略及个体化治疗方案的优化。