间隙连接
间隙连接（英语：Gap junction）， 亦称缝隙连接，是动物组织中普遍存在的一种高度特化的细胞间连接结构。它通过在相邻细胞的质膜上形成直接连通的亲水性通道，允许小分子（如离子、第二信使、代谢物）在细胞之间直接交换，而不经过细胞外间隙。这种细胞间通讯方式对于协调细胞群体的电活动（如心肌同步收缩、神经元耦联）、代谢合作以及发育信号的传递至关重要[1][2]。
结构与组成
基本结构单元——连接子：
每个间隙连接通道由两个分别来自相邻细胞的半通道（Hemichannel， 或称连接子, Connexon）在细胞间隙中对齐、对接而成。
每个连接子是由6个相同的或不同的连接蛋白（Connexin， Cx）亚基环绕形成的六聚体环状结构，中心形成一个直径约1.5-2纳米的亲水性孔道。
分子基础——连接蛋白家族：
在脊椎动物中，连接蛋白由一个多基因家族编码（人类有21个成员，如Cx43， Cx32， Cx26）。不同连接蛋白具有不同的孔道特性、调控方式和组织分布。
由相同连接蛋白亚基组成的连接子称为同型连接子；由不同亚基组成的称为异型连接子。两个同型或异型连接子对接可形成同型或异型间隙连接通道。
无脊椎动物中功能类似的结构由innexin蛋白家族形成。
形态与分布：在电子显微镜下，间隙连接呈现为相邻细胞膜间宽约2-4纳米的狭窄间隙，以及该区域膜内规则排列的颗粒状结构（连接子）。它们常成簇分布，形成斑块（Plaque）。
功能特性
通透性：
允许分子量小于1 kDa（道尔顿）的分子被动扩散通过，包括无机离子（K⁺, Na⁺, Ca²⁺）、第二信使（cAMP, IP₃, Ca²⁺）、代谢物（葡萄糖， 氨基酸， ATP）和小分子荧光染料。
具有大小选择性和电荷选择性，具体取决于组成连接子的连接蛋白类型。
门控调控：
通道的开放概率受多种因素动态调节，包括：
跨膜电压：某些连接蛋白对电压敏感。
细胞内pH值：酸化通常导致通道关闭。
细胞内钙离子浓度： [Ca²⁺]i 升高可导致通道关闭，这在细胞损伤时有助于隔离健康细胞。
磷酸化：蛋白激酶（如PKA， PKC）对连接蛋白的磷酸化是调节通道组装、通透性和降解的重要机制[3]。
半通道功能：未与相邻细胞对接的单个连接子（半通道）在特定条件下也可在质膜上开放，向细胞外环境释放信号分子（如ATP， NAD⁺），在嘌呤能信号和炎症反应中发挥作用，但其开放受到更严格的调控。
生物学功能
间隙连接介导的细胞间通讯对于维持组织稳态和功能协调不可或缺：
电兴奋组织的同步化：
心脏：心室肌细胞间的间隙连接（主要由Cx43构成）允许动作电位快速传播，确保心脏同步、有效收缩。其分布异常与心律失常相关。
神经系统：在神经元之间形成电突触，介导快速、双向的信号传递，参与呼吸节律、视网膜信号处理等。
平滑肌：协调血管、肠道等器官的收缩波。
代谢耦联：
在能量需求高的组织中（如晶状体、肝脏），允许营养物质（如葡萄糖）和能量代谢中间产物（如ATP）在细胞间共享，实现代谢合作。
发育与模式形成：
通过扩散形态发生素（如视黄酸、cAMP）或传递分化信号，在胚胎发育和器官形成中建立细胞间的信号梯度和协调分化。
组织稳态与创伤反应：在组织损伤时，通过钙波、IP₃波等形式传递“危险信号”，协调创伤反应和修复过程。
临床意义（连接蛋白病）
连接蛋白基因的突变或间隙连接功能异常导致多种疾病，统称为连接蛋白病：
遗传性疾病：
Charcot-Marie-Tooth病X连锁型：由GJB1（编码Cx32）突变引起，导致周围神经脱髓鞘。
遗传性非综合征性耳聋：由GJB2（编码Cx26）突变引起，是最常见的遗传性耳聋原因。
皮肤疾病：如可变性红斑角皮病（Cx30.3/Cx31突变）、先天性少毛症（Cx43突变）。
先天性白内障：由晶状体特异性连接蛋白（如Cx46， Cx50）突变引起。
心脏发育畸形（如眼齿指发育不良）：与Cx43功能异常相关[4]。
获得性疾病：
心脏疾病：心肌缺血、心力衰竭时，Cx43的数量、分布和磷酸化状态发生改变，导致传导减慢和心律失常易感性增加。
癌症：在许多实体瘤中，间隙连接通讯常下调或丧失，这可能有助于癌细胞摆脱周围正常组织的生长抑制控制，促进其恶性表现。恢复间隙连接功能被视为一种潜在的治疗策略。
研究方法
包括：电生理学（双电压钳记录）、染料偶联实验、免疫荧光染色、荧光恢复后光漂白技术、基因敲除/敲低等。
参考文献
Goodenough, D. A., & Paul, D. L. (2009). Gap junctions. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, *1*(1), a002576. （间隙连接领域的经典综述）
Söhl, G., & Willecke, K. (2004). Gap junctions and the connexin protein family. Cardiovascular Research, *62*(2), 228-232. （连接蛋白家族概述）
Lampe, P. D., & Lau, A. F. (2004). The effects of connexin phosphorylation on gap junctional communication. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, *36*(7), 1171-1186. （磷酸化调控的详细阐述）
Laird, D. W. (2006). Life cycle of connexins in health and disease. Biochemical Journal, *394*(Pt 3), 527-543. （连接蛋白的生命周期与疾病）
Evans, W. H., & Martin, P. E. (2002). Gap junctions: structure and function. Molecular Membrane Biology, *19*(2), 121-136. （结构与功能的综合评述）
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