RNA结合蛋白

低丙种球蛋白血症（Hypogammaglobulinemia）是指血清中免疫球蛋白G（IgG）浓度低于正常值下限（通常< 7 g/L），常伴有IgA和/或IgM减少，是一种以体液免疫功能受损为主要特征的原发性或继发性免疫缺陷状态。该术语在临床上常与“抗体缺陷综合征”互换使用，但严格来说，低丙种球蛋白血症是一类更广泛的异常，涵盖由B细胞发育、分化、成熟或功能缺陷导致的抗体生成障碍，以及因免疫球蛋白过度丢失或分解增加所致的继发性减少。

原发性低丙种球蛋白血症

原发性抗体缺陷病是先天性遗传因素导致B细胞谱系发育或功能异常的结果。根据国际免疫学联合会（IUIS）分类，主要包括：

1. 常见变异型免疫缺陷病（CVID）：最常见的有临床意义的原发性抗体缺陷，多见于成人，特征为低丙种球蛋白血症、疫苗接种抗体反应低下，并伴有B细胞亚群异常（如记忆B细胞减少）。遗传背景复杂，约10%病例具有TNFRSF13B（TACI）、TNFRSF13C（BAFF-R）、ICOS、CD19、CD81、CD20、CD21、LRBA等基因突变。

2. X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）：由BTK基因突变引起，导致骨髓中前B细胞向成熟B细胞发育受阻，外周血B细胞几乎缺如，血清IgG、IgA、IgM均极度降低。起病多在婴幼儿期，表现为反复细菌感染。

3. 高IgM综合征：虽以IgM升高为特征，但IgG、IgA、IgE显著降低，本质为抗体类别转换重组障碍。X连锁型由CD40L基因缺陷所致，常染色体隐性型涉及AID、UNG、CD40等基因。

4. 其他：包括伴有IgG亚类缺陷的常见变异型、特异性抗体缺陷伴正常免疫球蛋白、婴儿暂时性低丙种球蛋白血症等。

继发性低丙种球蛋白血症

继发性病因多样，常见于：

1. 药物：利妥昔单抗（CD20单抗）可通过清除B细胞引起长期低丙种球蛋白血症；其他如糖皮质激素、免疫抑制剂、抗癫痫药（如苯妥英钠）等。

2. 淋巴增殖性疾病：慢性淋巴细胞白血病（CLL）、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等可伴随低丙种球蛋白血症，机制包括正常B细胞被肿瘤细胞取代、肿瘤分泌抑制因子等。

3. 蛋白丢失状态：肾病综合征（经尿液丢失）、蛋白丢失性肠病（如肠淋巴管扩张）、严重烧伤、剥脱性皮炎等导致IgG从体内流失。

4. 感染：某些病毒感染（如HIV、EBV、CMV）可直接破坏B细胞或诱导免疫失调。

5. 其他：脾切除术后、重症营养不良、老年（免疫衰老）等也可出现轻度低丙种球蛋白血症。

低丙种球蛋白血症的临床表现主要取决于抗体缺陷的严重程度和起病年龄。主要特征包括：

1. 反复感染：最常见的是荚膜细菌（如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌）所致的上呼吸道感染、鼻窦炎、中耳炎、支气管炎及肺炎。若无替代治疗，可进展为支气管扩张和慢性肺病。此外，肠道蓝氏贾第鞭毛虫感染常见，亦可出现支原体、肠病毒感染。

2. 自身免疫现象：约20%-30%的CVID患者出现自身免疫性血细胞减少（如Evans综合征、ITP、AIHA）、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等。

3. 淋巴组织增生：脾肿大、淋巴结肿大很常见，尤其CVID患者，有时需与淋巴瘤鉴别。非恶性淋巴增殖可表现为结节性淋巴样增生或肉芽肿性疾病。

4. 恶性肿瘤风险增加：原发性抗体缺陷患者发生非霍奇金淋巴瘤、胃癌、胸腺瘤等风险升高。

诊断需结合病史、实验室检查及免疫功能评估：

实验室检查

1. 血清免疫球蛋白定量：IgG降低（< 7 g/L）是必要条件，常伴IgA和IgM降低。需注意年龄、种族和检测方法的影响。

2. 特异性抗体反应：评估疫苗接种后抗体生成能力，包括蛋白质抗原（如破伤风、白喉类毒素）和多糖抗原（如肺炎球菌多糖疫苗）。抗体反应低下是诊断原发缺陷的关键。

3. 淋巴细胞亚群分析：B细胞计数（CD19+或CD20+）减少常见于XLA、CVID等；CVID患者常出现记忆B细胞（CD27+IgD-）比例下降。T细胞亚群可帮助鉴别联合免疫缺陷。

4. 基因检测：对疑似原发性缺陷者，可采用靶向基因panel或全外显子组测序寻找致病突变。

诊断流程

首先排除继发性原因（如蛋白丢失、药物、恶性疾病）。若继发性原因不明，且具备以下特征：（1）反复感染史；（2）IgG< 5 g/L（或< 7 g/L伴IgA/IgM降低）；（3）疫苗抗体反应低下；（4）B细胞亚群异常，则应考虑原发性抗体缺陷。CVID诊断通常需排除其他已知原发性缺陷，且发病年龄> 2岁（通常> 4岁）。

替代治疗

1. 免疫球蛋白替代：是标准疗法。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）初始剂量0.4-0.6 g/kg，每3-4周一次，维持谷浓度IgG> 5-7 g/L以预防感染。皮下注射免疫球蛋白（SCIG）是便捷替代方案，可家庭自行注射，减少系统性不良反应。

2. 抗菌药物预防：对频繁感染或已有肺结构损害者，可考虑预防性使用抗生素（如复方磺胺甲噁唑、阿莫西林等），但需注意耐药性。

对症与支持治疗

包括：处理急性感染（选用适当抗生素）；自身免疫并发症时的免疫抑制治疗（如糖皮质激素、利妥昔单抗，但需谨慎）；淋巴增殖并发症的监测与管理；肺功能监测与康复。

特殊治疗

对于特定基因缺陷（如CD40L缺陷），造血干细胞移植可能根治；基因治疗仍处于研究阶段。

取决于病因和并发症。原发性抗体缺陷如XLA、CVID若早期接受免疫球蛋白替代，感染率和死亡率显著下降，但自身免疫、恶性肿瘤等远期并发症仍影响生存质量。继发性低丙种球蛋白血症的预后与原发病控制相关。

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