mTOR蛋白

1. 基本结构与复合体

• mTOR蛋白：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于PI3K相关激酶（PIKK）家族。

• 复合体组成：

  • mTORC1：含mTOR、Raptor、PRAS40等，对雷帕霉素敏感，调控合成代谢。

  • mTORC2：含mTOR、Rictor、mSIN1等，对雷帕霉素不敏感，参与细胞存活和骨架重组。

2. 功能与调控机制

• 细胞生长与增殖：

  • 激活下游效应分子（如S6K、4EBP1），促进核糖体生物合成和蛋白质翻译。

• 代谢调控：

  • 糖代谢：通过HIF-1α增强糖酵解（Warburg效应）。

  • 脂代谢：调控SREBP，促进脂质合成。

• 自噬抑制：mTORC1活性抑制自噬启动；营养缺乏时其活性下降，ULK1复合体激活自噬。

• 信号通路交互：

  • 上游受PI3K/Akt、AMPK、生长因子（如胰岛素）、氨基酸等调节。

  • 下游影响细胞周期、存活及代谢平衡。

3. 上游信号输入

• 生长因子：通过PI3K-Akt通路抑制TSC1/2，激活Rheb→mTORC1。

• 营养状态：氨基酸通过Rag GTPases招募mTORC1至溶酶体。

• 能量状态：低ATP时AMPK激活，抑制mTORC1。

• 应激信号：缺氧或DNA损伤可抑制mTOR活性。

4. 下游效应分子

• mTORC1：磷酸化S6K（促进翻译）和4EBP1（释放eIF4E），调控蛋白质合成。

• mTORC2：磷酸化AKT（Ser473），增强细胞存活和葡萄糖代谢。

5. 在疾病中的作用

• 癌症：mTOR过度激活促进细胞增殖和血管生成，抑制剂（如依维莫司）用于肾癌、乳腺癌等。

• 代谢疾病：与胰岛素抵抗相关，但抑制mTOR可能影响糖代谢。

• 神经退行性疾病：自噬失调导致蛋白聚集，如阿尔茨海默病。

• 结节性硬化症（TSC）：TSC1/2突变致mTOR过度活跃，需mTOR抑制剂治疗。

6. 治疗应用与挑战

• 抑制剂类型：

  • 第一代（雷帕霉素）主要靶向mTORC1。

  • 第二代（ATP竞争性抑制剂）同时抑制mTORC1/2。

• 挑战：耐药性、代谢副作用（如高血糖）、复杂通路交叉调控。

7. 研究前沿

• 精准靶向：开发特异性抑制剂以减少副作用。

• 联合疗法：与化疗、免疫治疗联用增强疗效。

• 代谢重编程：探索mTOR在肿瘤微环境中的角色。

总结：mTOR作为细胞代谢与生长的核心调控者，其多重功能使其成为多种疾病的治疗靶点。深入理解其复合体特异性及通路交互，是优化治疗策略的关键。