ESCRT

ESCRT不是一个单一蛋白，而是一套精密的、高度保守的分子机器，是调控细胞内膜重塑的“核心引擎”。

核心定义

ESCRT 是 “运输所需的内体分选复合物 (endosomal sorting complex required for transport)” 的缩写。它是在研究酵母液泡蛋白分选时被发现的。

核心功能：催化细胞膜或细胞器膜“向内”出芽、收缩和切割，从而将特定货物（主要是泛素化膜蛋白）封装到膜性腔室的内部（如多泡体的腔内囊泡），或介导细胞膜与病毒、细胞器等的脱落。

简单比喻：ESCRT就像细胞内部的“分子缝纫机”或“纳米级3D打印机”，专门负责从膜的内侧进行打孔、收口和剪断，完成“由内向外”的膜变形和分离。

ESCRT机器的组成与工作流程

ESCRT由5个核心功能模块顺序组装、协同工作，形成一个动态的装配线。整个过程消耗能量（ATP）。

1. ESCRT-0

• 功能：“货物识别与募集器”。

• 结构：主要包含Hrs和STAM蛋白。它们具有VHS和GAT结构域。

• 作用：

  • 识别：通过其UIM结构域特异性识别并结合泛素化修饰的膜蛋白货物。

  • 募集：通过其FYVE或PX结构域结合内体膜上的磷脂PI(3)P，将货物聚集在膜上的特定微区（形成“分选平台”）。

  • 信号接力：招募下游的ESCRT-I。

2. ESCRT-I 和 ESCRT-II

• 功能：“膜变形启动器”。

• 结构：ESCRT-I（如Tsg101, Vps28）和ESCRT-II（如EAP30, EAP45）形成稳定的异源多聚体。

• 作用：

  • 结合货物与膜：继续结合泛素化货物，并通过某些亚基与膜脂相互作用。

  • 启动出芽：它们共同启动膜的向内弯曲，形成出芽的早期结构。ESCRT-II尤其被认为能诱导膜产生曲率。

  • 招募关键执行者：ESCRT-II负责招募并激活下一个核心模块——ESCRT-III。

3. ESCRT-III

• 功能：“膜收缩与切割的执行器”。这是整个机器的动力核心。

• 结构：由多个小的、带正电的辅助蛋白（如CHMP4, CHMP3, CHMP2, CHMP1等）组成。它们在细胞质中以可溶、自抑制的状态存在。

• 作用：

  • 被招募与组装：当被ESCRT-II等信号激活后，CHMP4等蛋白发生构象变化，在膜内侧组装成螺旋状的细丝或多聚体。

  • 产生机械力：这些螺旋细丝像“弹簧”或“套索”一样不断聚合、收缩，从膜的内侧施加强大的机械力，驱动膜颈部的直径不断缩小，直至接近切割点。

4. Vps4 ATP酶

• 功能：“能量供应与机器拆卸/重置器”。

• 结构：一种AAA+ ATP酶，形成六聚体环状结构。

• 作用：

  • 提供动力：水解ATP产生能量。

  • 催化切割：Vps4复合物被招募到ESCRT-III组装体的颈部，利用ATP水解的能量，像“分子马达”一样，将ESCRT-III多聚体中的单个亚基“抽提”出来，导致其螺旋结构动态重组和收缩。

  • 完成切割：这个抽提和重组过程产生的力最终导致膜颈部脂双层的物理断裂，完成切割，释放腔内囊泡（ILV）或病毒颗粒。

  • 机器回收：切割后，Vps4将ESCRT-III亚基拆卸下来，使其恢复可溶状态，以便循环使用。

5. 辅助蛋白

• 如ALIX，作为适配器，在某些情况下（如HIV出芽）可以绕过ESCRT-0/I/II，直接连接货物并招募ESCRT-III和Vps4。

ESCRT机器的关键生物学功能

ESCRT的“由内向外”切割能力被细胞用于多种至关重要的生命活动：

1. 多泡体形成与膜蛋白降解：如前所述，这是ESCRT的经典功能。将泛素化受体分选进ILVs，运往溶酶体降解，从而精准下调信号。

2. 病毒出芽：许多包膜病毒（HIV, Ebola, HSV等）的基因组编码“晚结构域”，专门劫持宿主细胞的ESCRT机器，用于从宿主细胞膜上出芽，完成病毒颗粒的释放。

3. 细胞分裂（胞质分裂）：在细胞分裂的最后阶段，需要将两个子细胞之间的中间体切断。ESCRT-III（尤其是CHMP4）和Vps4被招募到中间体的细胞质侧，形成“螺旋细丝”，从内部收缩并切割膜管，完成物理分离。

4. 细胞核膜修复：当核膜受损时，ESCRT-III会被紧急招募到损伤部位，从核质侧（内侧）封堵膜孔。

5. 神经元突触囊泡再生：在神经末梢，ESCRT参与从质膜上内吞回收囊泡膜，以维持突触传递。

6. 外泌体生成：ILVs的形成是外泌体生物发生的前提，因此ESCRT间接调控细胞间通讯。

研究意义与疾病关联

ESCRT的功能紊乱与多种严重疾病直接相关：

1. 神经退行性疾病：

   • 额颞叶痴呆/肌萎缩侧索硬化症：CHMP2B基因突变导致ESCRT-III功能异常，引起自噬体与溶酶体融合障碍，神经元内蛋白聚集体积累。

   • 阿尔茨海默病：ESCRT组分参与淀粉样前体蛋白的运输和加工，其功能障碍可能导致毒性Aβ肽生成增加。

2. 癌症：

   • ESCRT组分（如Tsg101, CHMP）常作为肿瘤抑制因子。其功能失活会导致生长因子受体（如EGFR）无法正常下调，引起持续促增殖信号，驱动肿瘤发生和发展。

3. 病毒感染：

   • 理解病毒如何劫持ESCRT，为开发新型广谱抗病毒药物提供了靶点（如设计小分子干扰病毒晚结构域与ESCRT的相互作用）。

4. 发育缺陷：

   • 许多ESCRT基因在动物模型中被敲除后，会导致早期胚胎致死，凸显了其在细胞分裂和发育中的根本重要性。

总结

ESCRT是一套进化上高度保守的、多组分的“膜重塑与切割引擎”。它通过模块化、程序化的方式（识别-募集-变形-收缩-切割-拆卸），专门执行“由内向外”的膜分裂任务。从最基本的细胞物流（MVB/ILV形成）、细胞分裂，到对抗病毒入侵、修复细胞核，ESCRT机器无处不在，是维持细胞及生物体稳态的基石性分子装置。对其工作机制的深入研究，是理解生命过程、攻克相关疾病的根本。