受体内吞

核心定义

受体内吞（Receptor endocytosis） 是指细胞通过质膜内陷、形成囊泡的方式，将细胞膜上的受体及其结合的配体摄入细胞内的过程。

本质：这不是一个被动的清理过程，而是一个主动的、受调控的信号转导与膜运输事件。它既是信号传递的延续，也是信号终止或转换的开始。

简单比喻：细胞表面的受体就像手机天线。当信号（配体）来临时，天线接收信息。受体内吞就像是把接完电话的天线（可能已损坏或需升级）从手机表面收回内部维修车间（内体系统），进行翻新、回收或销毁，同时这个“收回”动作本身也可能触发新的指令。

主要途径

根据受体类型、配体性质及所需分子机器，主要分为以下几类：

1. 网格蛋白介导的内吞

• 最常见、最经典的途径。

• 关键分子：网格蛋白形成篮网状包被，发动蛋白像“分子弹簧”在颈部收缩并切断囊泡。

• 过程：

  1. 配体与受体结合，受体在膜上聚集。

  2. 适配器蛋白识别受体胞质尾部的特定序列（如YXXΦ基序），并招募网格蛋白。

  3. 网格蛋白组装成笼状结构，使膜内陷成网格蛋白包被小窝。

  4. 发动蛋白聚合，在GTP水解供能下，将小窝从膜上“掐断”，形成网格蛋白包被小泡。

  5. 脱去包被的囊泡与早期内体融合。

• 典型例子：低密度脂蛋白受体摄取胆固醇，转铁蛋白受体摄取铁，生长因子受体（如EGFR）信号下调。

2. 小窝蛋白介导的内吞

• 关键分子：小窝蛋白，一种整合膜蛋白，富集于膜微区小窝中。

• 特点：囊泡更小，形成较慢，不依赖网格蛋白和发动蛋白，对某些抑制剂不敏感。

• 功能：主要参与胆固醇稳态、信号转导和某些病原体（如SV40病毒）的进入。

• 典型例子：白蛋白跨内皮细胞转运，SV40病毒入侵。

3. 巨胞饮作用

• 特点：非特异性、大规模地内吞细胞外液及其中溶解物。由细胞骨架驱动，形成大型不规则囊泡（巨胞饮体）。

• 触发：常由生长因子或病原体刺激激活。

• 功能：免疫细胞抗原摄取、细胞迁移时获取养分、部分病毒进入。

• 与受体关系：虽然是“非选择性”的，但受体信号可以触发它。

4. 非网格蛋白/非小窝蛋白依赖的内吞

• 指其他多种不依赖上述两种主要包被蛋白的机制，如CLIC/GEEC途径、IL-2Rβ内吞等，仍在深入研究中。

受体在内体中的命运决策（关键步骤）

内吞的受体-配体复合物在早期内体中面临 “三分路口” 的命运抉择，这是受体内吞功能的核心：

1. 回收通路

• 对象：需要循环使用的管家受体（如LDL受体、转铁蛋白受体）。

• 过程：在早期内体的酸性环境下，受体与配体解离。受体被分拣至管状区域，形成回收内体，直接运回原膜或高尔基体。

• 功能：节约资源，维持膜稳态。

2. 降解通路

• 对象：需要被强力下调的激活态信号受体（如EGF受体）或某些病原体。

• 过程：受体-配体复合物对酸性环境稳定，或受体被泛素化标记。它们被分拣进入晚期内体/多泡体的腔内囊泡，最终与溶酶体融合，被彻底降解。

• 功能：信号终止，防止过度刺激。这是最重要的负反馈调节机制。

3. 转运通路

• 对象：需要跨细胞运输的受体（如新生儿Fc受体转运抗体）。

• 过程：在内体中分拣后，整个囊泡被转运至细胞的另一侧膜并融合，释放内容物。

• 功能：物质转运。

核心生物学功能

1. 信号传导的调控：

   • 信号下调：这是经典功能。通过内吞并降解激活的受体，及时终止信号，防止细胞过度反应。

   • 信号持续或转换：近年研究发现，某些受体（如GPCRs、Trk受体）被内吞后，可以在内体上继续激活下游信号通路（如MAPK、ERK），形成 “信号内体” ，产生与质膜信号不同的生物学效应。

2. 营养摄取：如通过LDL受体摄取胆固醇，通过转铁蛋白受体摄取铁。

3. 细胞膜与组织稳态：通过不断的内吞和再循环，维持细胞膜的面积、成分和张力。

4. 突触传递的可塑性：神经元通过快速内吞突触后膜的AMPA受体，实现长时程抑制；通过增加受体插入，实现长时程增强。

5. 免疫与防御：抗原呈递细胞通过内吞捕获抗原；细胞通过内吞清除病原体。

6. 病原体入侵：许多病毒和细菌“劫持”受体内吞途径进入宿主细胞（如HIV利用CCR5/CXCR4受体）。

研究意义与疾病关联

受体内吞的失调是许多疾病的根源。

1. 癌症：

   • 生长因子受体（如EGFR， HER2）内吞降解缺陷，导致其在细胞表面持续激活，驱动不受控的增殖和存活。例如，某些EGFR突变体逃避内吞降解，是肺癌靶向治疗耐药的原因之一。

2. 代谢性疾病：

   • 2型糖尿病：胰岛素刺激后，胰岛素受体的内吞和再循环障碍，导致细胞表面受体减少，是胰岛素抵抗的重要机制。

3. 神经退行性疾病：

   • 阿尔茨海默病：淀粉样前体蛋白的内吞和加工异常导致毒性Aβ肽的生成。神经营养因子受体的内吞运输障碍也参与神经元死亡。

   • 亨廷顿病：亨廷顿蛋白突变体干扰BDNF受体的内吞和运输。

4. 感染性疾病：

   • 病原体进化出多种机制干扰宿主受体内吞途径，以利于自身进入或逃逸。

5. 遗传病：

   • 一些与内吞关键蛋白（如发动蛋白）相关的基因突变会导致严重的神经系统或发育疾病。

总结

受体内吞是细胞感知、响应和适应环境的核心调控枢纽。它远不止是“信号关闭开关”，更是一个动态的信号处理平台，整合了膜运输、信号转导和细胞代谢。它将细胞外信号时空化（在哪里、何时、持续多久），决定了细胞的命运决策。对受体内吞分子机制的深入研究，不仅揭示了生命活动的基本规律，也为癌症、糖尿病、神经疾病和感染性疾病提供了全新的药物靶点和治疗思路。理解“内吞命运决策”是理解细胞如何保持稳态与健康的关键。