巨胞饮作用

核心定义

巨胞饮作用 (macropinocytosis)是细胞通过细胞膜剧烈变形、形成大皱褶，内陷并包裹大量细胞外液及其中的溶质，从而形成大型囊泡（巨胞饮体）的过程。

• 词源：macro-（大） + pino-（饮用） + cytosis（细胞作用），意为“细胞大口喝水”。

• 核心特征：

  1. 非选择性：像用桶舀水一样，将一片区域内的所有溶解物质（蛋白质、营养、病原体等）“一锅端”。

  2. 囊泡巨大：形成的巨胞饮体直径通常在 0.5 - 5 微米，远大于其他内吞方式形成的囊泡（如网格蛋白小泡约0.1微米）。

  3. 肌动蛋白驱动：完全依赖于肌动蛋白细胞骨架的重排。

  4. 可被诱导：在静息细胞中水平很低，但可被特定信号（如生长因子、病原体）强烈激活。

简单比喻：细胞像一个变形虫，伸出宽大的“伪足”或“杯状”结构，将面前的一片液体环境连同里面的所有东西一起包抄、吞入。这是一个主动的、消耗能量的“批量摄入”过程。

分子机制与过程

巨胞饮是一个高度协调的动态过程，可分为四个连续阶段：

1. 激活与启动

• 触发信号：生长因子（如EGF， PDGF）、炎症因子、某些病原体组分等结合细胞表面受体（主要是受体酪氨酸激酶），激活下游信号。

• 核心信号通路：激活磷脂酶C和小GTP酶Rac1、Cdc42。Rac1是巨胞饮的主开关。

2. 膜皱褶与杯状结构形成

• 激活的Rac1和Cdc42通过效应蛋白（如WAVE复合物）强烈刺激肌动蛋白聚合，在细胞膜下方形成致密的肌动蛋白网络。

• 这股力量推动细胞膜向外突出、皱褶，形成不规则的片状伪足或杯状结构，向细胞外环境延伸。

3. 闭合与内化

• 延伸的膜皱褶边缘在特定机制（可能涉及另一小GTP酶 Rab5 和肌球蛋白II）作用下，向中心回卷或彼此融合，最终在基部与质膜分离，形成一个独立的、封闭的巨胞饮体。

• 肌动蛋白解聚，囊泡向细胞内部移动。

4. 成熟与命运

• 新生的巨胞饮体经历“成熟”过程：其膜成分改变，内部酸化，并可能与早期内体融合。

• 内容物最终命运：

  • 降解：与晚期内体/溶酶体融合，内容物被降解，营养物质（氨基酸等）被回收利用。

  • 抗原呈递：在免疫细胞中，被加工后用于MHC II类分子呈递。

  • 跨细胞运输：在某些上皮细胞中可能发生。

主要生理功能

1. 营养摄取，尤其在癌细胞中

   • 这是目前研究最深入的功能。癌细胞因快速增殖，对营养物质（尤其是氨基酸，如谷氨酰胺、白蛋白）需求巨大。

   • 在营养匮乏的肿瘤微环境中，癌细胞通过诱导巨胞饮来“ scavenge ”（清扫）周围环境中的蛋白质，将其在溶酶体中降解为氨基酸，以支持自身生长和存活。这是癌细胞关键的代谢适应策略。

2. 免疫监视与抗原呈递

   • 专职抗原呈递细胞（如树突状细胞、巨噬细胞）利用巨胞饮作用，非特异地、大量地摄取周围环境中的可溶性抗原。

   • 这是启动针对细胞外病原体和肿瘤的适应性免疫应答的第一步。

3. 细胞迁移与形态发生

   • 迁移细胞的前沿通过巨胞饮作用内吞质膜，有助于细胞前进和转向。在胚胎发育中参与组织重塑。

4. 应对细胞应激

   • 在渗透压变化等应激下，细胞可能通过巨胞饮快速调整膜面积和体积。

病理意义与疾病关联

1. 癌症——治疗的靶点与耐药机制

• 促肿瘤：如前所述，巨胞饮是许多癌症（如胰腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤等）的代谢标志和生存依赖。

• 治疗抵抗：癌细胞可通过巨胞饮摄取并隔离某些化疗药物（如阿霉素），导致耐药。

• 治疗靶点：抑制巨胞饮已成为新兴的抗癌策略。例如，使用阿米洛利及其衍生物抑制Na+/H+交换器，可干扰巨胞饮体酸化从而抑制其功能；研究更特异的Rac1或PI3K抑制剂。

2. 感染——病原体的“特洛伊木马”

• 许多病原体主动诱导或被动利用巨胞饮进入宿主细胞，以逃避受体介导的内吞可能触发的免疫警报。

• 范例：

  • 病毒：腺病毒、埃博拉病毒、巨细胞病毒。

  • 细菌：沙门氏菌、志贺氏菌、李斯特菌。

  • 寄生虫：利什曼原虫。

3. 神经退行性疾病

• 有证据表明，小胶质细胞（脑内免疫细胞）的异常巨胞饮可能参与清除细胞外异常蛋白聚集体，但也可能加剧炎症反应。

4. 动脉粥样硬化

• 血管壁巨噬细胞通过巨胞饮大量摄取修饰的脂蛋白，可能促进泡沫细胞形成。

与其他内吞方式的区别

总结

巨胞饮作用是细胞的一种“战略性批量摄入”机制。它从一种基础的营养摄取和免疫监视功能，在癌细胞中被劫持和放大，成为维持其恶性生长和代谢的 “阿喀琉斯之踵” 。由于其强烈的信号依赖性、独特的分子机制和在癌症中的关键作用，靶向巨胞饮已成为极具前景的新型抗癌治疗方向。同时，它在病原体感染和免疫应答中的角色也不容忽视。对巨胞饮的研究，完美地体现了基础细胞生物学发现如何直接导向对重大疾病机制的深刻理解和创新疗法的开发。