肥大细胞
肥大细胞(Mast cell)是一种源自骨髓的粒细胞，属于先天免疫系统的重要成员。它们广泛分布于皮肤、呼吸道、消化道黏膜及血管周围的结缔组织中，在过敏反应、宿主防御、炎症和免疫调节中发挥核心作用。肥大细胞因其胞质内充满大量嗜碱性颗粒，在染色后呈现特征性的“异染性”而得名。
目录
发育与分布
结构与识别标志
激活机制与脱颗粒
分泌介质及其生物学效应
生理与病理功能
临床意义与靶向治疗
研究历史与里程碑
参考文献
1. 发育与分布
肥大细胞由骨髓中的多能造血祖细胞分化而来，前体细胞经由血液循环迁移至外周组织，在干细胞因子 及其受体 c-Kit 信号的主导下，并在局部微环境细胞因子（如IL-3，IL-4）的影响下最终分化成熟。
组织分布：成熟肥大细胞定居于组织中，不再循环。其密度在与环境接触的界面处最高，如皮肤真皮、呼吸道和消化道黏膜下层。
异质性：肥大细胞具有显著的表型和功能异质性，主要分为两类：
黏膜型肥大细胞：主要存在于肠黏膜和肺肺泡，颗粒含类胰蛋白酶，不含肝素。
结缔组织型肥大细胞：主要存在于皮肤、腹膜和消化道黏膜下层，颗粒同时含有类胰蛋白酶和糜蛋白酶，以及肝素。
2. 结构与识别标志
形态：呈圆形或椭圆形，直径约10-15微米，细胞核小，胞质内富含大小不一的分泌颗粒。
表面受体：
高亲和力IgE受体：是介导I型过敏反应的关键受体。
c-Kit：干细胞因子受体，对肥大细胞的生存、增殖和分化至关重要。
模式识别受体：如Toll样受体，使其能直接识别病原体相关分子模式。
补体受体、细胞因子受体等。
关键胞内颗粒成分：
预合成介质：组胺、肝素、类胰蛋白酶、糜蛋白酶、羧肽酶A3等。
脂质介质合成酶：颗粒膜上含有环氧合酶、脂氧合酶，为活化后快速合成前列腺素D2、白三烯C4提供基础。
3. 激活机制与脱颗粒
肥大细胞可通过多种途径被激活，导致脱颗粒和介质释放。
免疫球蛋白E依赖途径：是I型超敏反应的经典途径。变应原与结合在FcεRI上的特异性IgE交联，触发受体聚集，启动细胞内钙离子浓度激增和丝裂原活化蛋白激酶级联反应，导致颗粒与质膜融合并释放内容物。
非IgE依赖途径：
直接损伤：补体片段、神经肽、某些药物、毒素等可直接激活。
免疫受体：通过IgG受体或补体受体激活。
病原体识别：通过TLR识别细菌或病毒成分。
物理刺激：如温度变化、机械压力、辐射等。
4. 分泌介质及其生物学效应
肥大细胞释放的介质作用广泛，效应迅速而强烈。
| 介质类型 | 代表性分子 | 主要生物学效应 |
|---|---|---|
| 预存储介质 | 组胺 | 血管扩张、血管通透性增加、平滑肌收缩、瘙痒。 |
| 类胰蛋白酶/糜蛋白酶 | 降解ECM，激活蛋白酶活化受体，调节神经肽，促进炎症。 | |
| 肝素 | 抗凝血，结合并储存介质。 | |
| 脂质介质 | 前列腺素D2 | 强力支气管收缩剂，趋化2型固有淋巴细胞和Th2细胞。 |
| 白三烯C4 | 长效支气管收缩剂，增加血管通透性。 | |
| 细胞因子/趋化因子 | TNF-α, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 | 启动并维持炎症，促进Th2型免疫应答。 |
| VEGF, bFGF | 促进血管生成。 |
5. 生理与病理功能
宿主防御：通过TLR识别病原体，释放抗菌肽、组胺（增加血管通透性利于免疫细胞渗出）、TNF-α等，在对抗细菌、寄生虫（尤其是蠕虫）感染中起第一道防线作用。
免疫调节：通过释放细胞因子，影响T细胞分化，调节树突状细胞功能，连接先天与适应性免疫。
组织稳态与修复：参与血管生成、组织重塑和纤维化。
病理作用：
过敏性疾病：是哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、食物过敏和过敏性休克的核心效应细胞。
自身免疫病：参与类风湿关节炎、多发性硬化症的发病。
肥大细胞增多症：一组由于肥大细胞克隆性增生并在组织（最常见于皮肤和骨髓）中异常累积引起的疾病。
肿瘤生物学：在肿瘤微环境中作用复杂，既可促进肿瘤生长、血管生成和转移，也可在某些情况下发挥抗肿瘤作用。
6. 临床意义与靶向治疗
诊断：血清类胰蛋白酶水平是诊断系统性肥大细胞活化综合征和过敏性休克的重要生物标志物。
治疗：
稳定肥大细胞膜：色甘酸钠，用于预防哮喘和过敏。
组胺受体拮抗剂：H1抗组胺药是治疗过敏的一线药物。
靶向IgE：奥马珠单抗，中和游离IgE，降低肥大细胞和嗜碱性粒细胞敏感性。
酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼，可抑制c-Kit，用于治疗c-Kit突变的系统性肥大细胞增多症。
介质拮抗剂：白三烯受体拮抗剂。
7. 研究历史与里程碑
1878年：保罗·埃尔利希 在其博士论文中首次描述并命名了“Mastzellen”（意为“饱食的细胞”），因其颗粒染色后呈异染性。
1960年代：发现并确认了IgE及其与肥大细胞上高亲和力受体的结合，奠定了I型超敏反应的分子基础。
1990年代至今：基因敲除小鼠模型的应用，揭示了肥大细胞在生理防御和多种疾病中的复杂功能，超越了其在过敏中的传统角色。
8. 参考文献
定义与发育
Galli, S. J., Borregaard, N., & Wynn, T. A. (2011). Phenotypic and functional plasticity of cells of innate immunity: macrophages, mast cells and neutrophils. Nature Immunology, 12(11), 1035–1044.
Gurish, M. F., & Austen, K. F. (2012). Developmental origin and functional specialization of mast cell subsets. Immunity, 37(1), 25–33.
激活与介质
Metcalfe, D. D., Baram, D., & Mekori, Y. A. (1997). Mast cells. Physiological Reviews, 77(4), 1033–1079.
Moon, T. C., et al. (2014). Advances in mast cell biology: new understanding of heterogeneity and function. Mucosal Immunology, 7(3), 555–569.
功能与疾病
Galli, S. J., & Tsai, M. (2012). IgE and mast cells in allergic disease. Nature Medicine, 18(5), 693–704.
Kalesnikoff, J., & Galli, S. J. (2008). New developments in mast cell biology. Nature Immunology, 9(11), 1215–1223.
临床与治疗
Valent, P., et al. (2017). Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria. European Journal of Clinical Investigation, 47(2), 123–134.
Theoharides, T. C., et al. (2012). Mast cells and inflammation. *Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 1822*(1), 21–33.
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