磷酸丝氨酸磷酸酶

磷酸丝氨酸磷酸酶（英语：Phosphoserine phosphatase， 简称 PSP 或 PSPH， EC 3.1.3.3）是催化L-丝氨酸（L-serine）生物合成最后一步的关键酶。它通过水解O-磷酸-L-丝氨酸（O-Phospho-L-serine， 简称 PSer）的磷酸酯键，生成L-丝氨酸（L-serine）和无机磷酸盐（Pi）。该反应是哺乳动物和许多其他生物体内丝氨酸从头合成的主要途径，对于维持丝氨酸及其下游产物（如甘氨酸、半胱氨酸、鞘脂、核苷酸等）的细胞稳态至关重要[1][2]。

结构与分类

1. 酶学分类：属于HAD超家族（Haloacid dehalogenase superfamily）的镁离子依赖性磷酸酶。该超家族成员具有保守的催化核心和反应机制。

2. 结构特征：

   • 保守催化域：包含三个保守的基序（Motif I, II, III），负责结合底物和镁离子。其催化活性依赖于二价镁离子（Mg²⁺）。

   • 催化机制：采用经典的HAD超家族机制，涉及一个天冬氨酸残基作为亲核催化位点，形成磷酸-酶中间体（phosphoenzyme intermediate），随后被水分子水解[3]。

   • 同源寡聚体：通常以同源二聚体或四聚体的形式存在，寡聚化对其稳定性和活性可能具有调控作用。

代谢通路与功能

1. 丝氨酸合成通路：

   • PSP是磷酸甘油酸途径（Phosphoglycerate pathway， 或称丝氨酸合成途径）的第三个也是最后一步的酶。整个途径始于糖酵解中间产物3-磷酸甘油酸（3-Phosphoglycerate， 3-PG），依次经3-磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）和磷酸丝氨酸氨基转移酶（PSAT1）催化，生成O-磷酸-L-丝氨酸，最后由PSP去磷酸化生成游离的丝氨酸。

   • 该途径是细胞在丝氨酸供应不足时（如丝氨酸剥夺或快速增殖）维持丝氨酸池的主要来源。

2. 生物学功能：

   • 一碳单位代谢的枢纽：丝氨酸是一碳单位代谢（One-carbon metabolism）的核心供体，为嘌呤、胸腺嘧啶和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的合成提供甲基，直接影响DNA/RNA合成和表观遗传修饰。

   • 脂质合成前体：丝氨酸是合成鞘脂（sphingolipids）和磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine）的直接前体，对膜结构和信号传导至关重要。

   • 神经递质与抗氧化剂合成：是甘氨酸、D-丝氨酸（神经调质）和谷胱甘肽（抗氧化剂）的前体，在大脑功能和氧化应激防御中起关键作用。

调控

PSP活性受多种层面调控以适应代谢需求：

1. 变构反馈抑制：其终产物L-丝氨酸本身是PSP的变构抑制剂（Allosteric inhibitor），当细胞内丝氨酸水平充足时，直接、可逆地抑制PSP活性，实现精准的负反馈调节[4]。

2. 转录调控：其基因表达与通路中的其他酶（PHGDH， PSAT1）受共同转录因子（如ATF4）协调上调，尤其是在氨基酸饥饿、内质网应激等条件下。

3. 翻译后修饰：可能存在磷酸化等修饰调节其活性或稳定性。

临床意义

1. 磷酸丝氨酸磷酸酶缺乏症：

   • 由PSPH基因的纯合或复合杂合突变引起的一种常染色体隐性遗传病。

   • 患者体内PSP活性严重降低，导致O-磷酸丝氨酸在血液和脑脊液中蓄积，同时丝氨酸水平降低。

   • 临床表现主要为严重的新生儿癫痫、智力障碍和先天性小头畸形。其病理机制与丝氨酸缺乏导致的大脑神经递质（甘氨酸、D-丝氨酸）和鞘脂合成受损有关。

   • 此病是少数几种可治疗的先天性代谢缺陷之一，通过补充L-丝氨酸（有时联用甘氨酸）可显著改善或预防神经系统症状[5]。

2. 癌症：

   • 在许多癌症（如乳腺癌、黑色素瘤、肺癌）中，丝氨酸合成通路的三个酶（包括PSP）经常被协同上调，以支持癌细胞快速增殖对丝氨酸及其衍生代谢物的巨大需求。因此，PSP与PHGDH一样，被视为潜在的抗癌靶点。

3. 神经退行性疾病：大脑丝氨酸水平与阿尔茨海默病、帕金森病等相关，PSP功能异常可能参与其中。

研究工具

• 小分子抑制剂：虽无高度特异性的临床抑制剂，但一些磷酸酶通用抑制剂（如钒酸盐）或丝氨酸类似物可用于研究。

• 基因敲除/敲低：用于研究其在细胞代谢和增殖中的作用。

参考文献

1. Snell, K. (1984). Enzymes of serine metabolism in normal, developing and neoplastic rat tissues. Advances in Enzyme Regulation, *22*, 325-400. （丝氨酸代谢酶类的早期综述）

2. Kalhan, S. C., & Hanson, R. W. (2012). Resurgence of serine: an often neglected but indispensable amino acid. Journal of Biological Chemistry, *287*(24), 19786-19791. （丝氨酸生理重要性的现代视角）

3. Collet, J. F., Stroobant, V., Pirard, M., Delpierre, G., & Van Schaftingen, E. (1998). A new class of phosphotransferases phosphorylated on an aspartate residue in an amino-terminal DXDX(T/V) motif. Journal of Biological Chemistry, *273*(23), 14107-14112. （涉及PSP的催化机制研究）

4. Van Schaftingen, E., Baudhuin, P., & Hers, H. G. (1985). Phosphorylation of serine in the presence of glucose and of glutamine in isolated rat hepatocytes. Biochemical Journal, *229*(3), 685-693. （丝氨酸反馈抑制的经典研究）

5. Jaeken, J., Detheux, M., Van Maldergem, L., Foulon, M., Carchon, H., & Van Schaftingen, E. (1996). 3-Phosphoglycerate dehydrogenase deficiency and 3-phosphoserine phosphatase deficiency: inborn errors of serine biosynthesis. Journal of Inherited Metabolic Disease, *19*(2), 223-226. （PSP缺乏症的临床描述）