催乳素受体

催乳素受体（英语：Prolactin receptor， 简称 PRLR 或 PRL-R）是细胞因子受体超家族（Cytokine receptor superfamily）的一员，也是I型细胞因子受体的典型代表。它是催乳素（Prolactin， PRL）的主要跨膜信号转导蛋白，介导催乳素在乳腺发育、泌乳启动与维持、繁殖行为、代谢调节以及免疫调节等多方面的生理效应[1][2]。

结构与亚型

1. 基本结构：

   • 胞外域：包含两个特征性的细胞因子受体同源结构域（CRH domains， 又称D200结构域），负责高亲和力地结合催乳素。存在二硫键稳定结构。

   • 跨膜域：单次跨膜的α螺旋。

   • 胞内域：无固有酶活性，但含有特定的Box 1和Box 2基序，用于招募并激活下游的Janus激酶（JAK， 主要是JAK2）。不同剪接变体的胞内域长度不同。

2. 主要亚型：由PRLR基因通过选择性剪接（Alternative splicing）产生，主要区别在于胞内域长度和C端序列：

   • 长亚型（Long isoform）： 胞内域最长，包含所有信号基序，是功能最全面的亚型，介导大多数已知的催乳素信号通路（尤其是JAK-STAT通路）。

   • 短亚型（Short isoforms， 如S1， S2）： 胞内域截短，信号转导能力有限或改变。它们可能通过形成异源二聚体、竞争性结合或招募不同效应分子，起到负向调控或调节信号特异性的作用[3]。

   • 中间亚型（Intermediate isoform）： 存在于某些物种，功能介于长短亚型之间。

信号转导机制

PRLR本身不具备激酶活性，其信号转导依赖于与非受体型酪氨酸激酶的偶联。

1. 配体诱导的二聚化与激活：

   • 催乳素以“两结合位点”模式结合两个PRLR分子，诱导受体二聚化（Dimerization）。这是信号启动的关键步骤。

   • 二聚化使与受体胞内域Box 1区预结合的JAK2激酶相互靠近并发生反式磷酸化（Trans-phosphorylation）而被激活。

2. 主要下游通路：

   • JAK-STAT通路（核心通路）：活化的JAK2磷酸化PRLR胞内域特定的酪氨酸残基，为STAT蛋白（主要是STAT5a和STAT5b）提供锚定位点。STAT被招募、磷酸化后形成二聚体，转入细胞核，调控靶基因（如β-酪蛋白、细胞周期蛋白）转录。这是介导乳腺发育和泌乳的核心通路[4]。

   • MAPK/ERK通路：通过接头蛋白（如Shc、Grb2）和Ras激活，促进细胞增殖和分化。

   • PI3K/Akt通路：参与细胞存活、代谢和蛋白质合成。

   • Src激酶通路：影响细胞骨架重排和迁移。

组织分布与生理功能

PRLR在全身广泛表达，包括乳腺、卵巢、睾丸、前列腺、肝脏、脑、脂肪组织和免疫细胞等。

1. 乳腺与泌乳：是其经典功能。在妊娠期和哺乳期，PRLR与雌激素、孕酮等激素协同，驱动乳腺腺泡发育和分化，并在分娩后启动并维持泌乳。

2. 生殖与亲代行为：

   • 雌性：调节黄体功能、排卵、母性行为。

   • 雄性：影响睾酮合成、精子发生和父性行为。

3. 代谢调节：

   • 在肝脏、胰腺和脂肪组织中，参与调控葡萄糖稳态、胰岛素敏感性、脂质代谢和能量平衡。高催乳素血症与代谢紊乱相关。

4. 免疫调节：在免疫细胞上表达，调节胸腺发育、T细胞增殖和细胞因子产生。

5. 中枢神经系统：参与应激反应、神经发生和行为调节。

6. 骨代谢：影响骨形成与重塑。

病理与临床意义

1. 高催乳素血症与肿瘤：

   • PRLR信号持续激活是乳腺癌（尤其是雌激素受体阳性型）和前列腺癌的驱动因素之一。PRLR在部分肿瘤中过表达，可能促进增殖、存活和迁移[5]。

   • 垂体催乳素瘤导致的高催乳素血症，通过过度激活PRLR引起泌乳、闭经和不孕。

2. PRLR基因突变：

   • 功能丧失性突变可导致家族性催乳素不敏感综合征，表现为外周性（非垂体性）高催乳素血症，但无泌乳，伴有排卵障碍和不孕。

3. 自身免疫病：PRLR信号异常可能与系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫病的发生发展有关。

4. 代谢综合征：如前所述，与肥胖、胰岛素抵抗相关。

作为治疗靶点

由于其在乳腺癌等疾病中的作用，PRLR已成为潜在的治疗靶点：

• PRLR拮抗剂：如LFA102（单克隆抗体）曾进入临床试验，用于治疗乳腺癌和前列腺癌。

• JAK2抑制剂：通过阻断PRLR下游核心通路，可能对PRLR驱动的疾病有效。

• 催乳素释放抑制药（如多巴胺受体激动剂溴隐亭）：通过抑制垂体分泌催乳素，间接降低PRLR信号，是治疗垂体催乳素瘤的一线药物。

参考文献

1. Bole-Feysot, C., Goffin, V., Edery, M., Binart, N., & Kelly, P. A. (1998). Prolactin (PRL) and its receptor: actions, signal transduction pathways and phenotypes observed in PRL receptor knockout mice. Endocrine Reviews, *19*(3), 225-268. （PRLR功能与敲除鼠表型的经典综述）

2. Freeman, M. E., Kanyicska, B., Lerant, A., & Nagy, G. (2000). Prolactin: structure, function, and regulation of secretion. Physiological Reviews, *80*(4), 1523-1631. （催乳素及其受体的全面综述）

3. Goffin, V., Binart, N., Touraine, P., & Kelly, P. A. (2002). Prolactin: the new biology of an old hormone. Annual Review of Physiology, *64*, 47-67. （涵盖受体亚型和信号的新视角）

4. Hennighausen, L., & Robinson, G. W. (2005). Information networks in the mammary gland. Nature Reviews Molecular Cell Biology, *6*(9), 715-725. （深入阐述乳腺中PRLR-JAK-STAT通路的调控网络）

5. Clevenger, C. V., Furth, P. A., Hankinson, S. E., & Schuler, L. A. (2003). The role of prolactin in mammary carcinoma. Endocrine Reviews, *24*(1), 1-27. （PRLR在乳腺癌中作用的详细综述）