吸引蛋白

吸引蛋白（英语：Attractin， 简称 ATRN）是一种在多种哺乳动物组织中广泛表达的I型跨膜糖蛋白，因其在小鼠中发现能吸引免疫细胞而得名。它既是细胞表面受体，又是分泌型蛋白，在免疫调节、能量代谢、黑色素合成以及神经系统发育与功能中扮演复杂且多功能的角色。其功能异常与小鼠的毛色变化、肥胖及神经缺陷等表型相关，并与人类Mahoganoid表型和神经精神疾病潜在关联[1][2]。

基因与蛋白结构

1. 基因：由ATRN基因编码。在小鼠中，其突变导致经典的栗色突变和Mahoganoid突变表型。

2. 蛋白亚型：

   • 膜型吸引蛋白：全长跨膜蛋白，具有大的胞外域、跨膜域和短的胞内域。胞外域包含多个C型凝集素样结构域、EGF样重复序列和丝氨酸蛋白酶抑制剂结构域。

   • 分泌型吸引蛋白：通过蛋白水解切割或选择性剪接产生，仅包含胞外域，可溶性存在于体液中。这是发挥其趋化活性等功能的主要形式。

3. 相互作用：吸引蛋白通过与多种配体相互作用发挥功能，包括：

   • Mahogunin环指蛋白1（MGRN1， E3泛素连接酶）：是吸引蛋白的关键下游信号伙伴。

   • 其他潜在配体：如细胞外基质成分、生长因子等。

生物学功能与机制

吸引蛋白的功能广泛且具有组织特异性，机制尚未完全阐明。

1. 免疫调节与趋化作用：

   • 命名来源：分泌型吸引蛋白最初被鉴定为能诱导T细胞和单核细胞趋化迁移的因子。

   • 可能机制：可能作为趋化因子或趋化因子受体的辅助分子，参与炎症反应的早期阶段和免疫细胞募集。

2. 能量代谢与肥胖：

   • Atrn突变小鼠（如mahoganoid小鼠）表现出成年期肥胖、高脂血症和胰岛素抵抗。

   • 机制假说：吸引蛋白可能通过下丘脑信号通路（如与黑素皮质素系统相互作用）或外周组织（如脂肪组织）的自主作用，调控能量平衡和摄食行为。

3. 黑色素合成与毛色：

   • 吸引蛋白是调控毛色棕褐色化（将黑色真黑素转化为棕黑素）的关键分子。Atrn或Mgrn1突变的小鼠，其毛发由野生型的黑色（agouti背景）变为栗色。

   • 机制：吸引蛋白-MGRN1信号轴被认为通过影响黑素皮质素1受体（MC1R）的信号转导或稳定性，来调控黑色素细胞内的色素合成开关[3]。

4. 神经系统功能：

   • 在脑中高表达，尤其在海马、皮层和小脑。

   • 作用：参与神经元迁移、轴突导向和突触形成。Atrn缺陷小鼠表现出进行性神经退行性变，包括神经元空泡化、共济失调和过早死亡，提示吸引蛋白对神经元存活至关重要。

   • 潜在机制：可能参与调节神经元的粘附、神经营养因子信号或蛋白质稳态（通过MGRN1的泛素化功能）。

5. 生殖与发育：可能在精子发生和胚胎发育中起作用。

临床与疾病关联

1. 人类Mahoganoid表型：

   • 人类ATRN基因的罕见突变被报道与一种类似小鼠mahoganoid表型的特征相关，包括红发/浅发色和可能的神经发育异常。

2. 神经退行性疾病：

   • 鉴于其在维持神经元健康中的关键作用，以及突变小鼠的神经退行表型，吸引蛋白-MGRN1信号通路的功能障碍被推测可能参与某些人类神经退行性疾病（如早发性痴呆、共济失调）的病理过程，但尚无直接确凿证据。

3. 精神疾病：

   • 一些遗传学研究暗示ATRN基因可能与精神分裂症和双相情感障碍的风险相关，但其具体作用机制尚不清楚。

4. 代谢综合征：基于动物模型，吸引蛋白信号可能也是人类肥胖和代谢紊乱的潜在调节因子。

动物模型研究

• 栗色小鼠和Mahoganoid小鼠是研究吸引蛋白功能的经典模型。这些小鼠不仅毛色改变，还表现出进行性神经变性（包括海绵状脑病样变化）、感觉缺陷、免疫异常和成年期肥胖，为理解该蛋白的多功能提供了宝贵的体内模型[4]。

研究现状与挑战

• 多功能性：吸引蛋白如何在不同的细胞类型和组织中整合如此多样的功能（免疫、神经、代谢、色素），其精确的下游信号通路仍然是研究的重点和难点。

• 信号转导机制：作为跨膜蛋白，其胞内域很短，如何传递信号？目前认为主要通过与MGRN1等胞内衔接蛋白的相互作用来实现。

• 治疗潜力：鉴于其参与神经保护和代谢调节，吸引蛋白通路可能成为治疗神经退行性疾病或代谢性疾病的新靶点，但相关药物开发尚处于早期阶段。

参考文献

1. Duke-Cohan, J. S., et al. (1998). Attractin (DPPT-L), a member of the CUB family of cell adhesion and guidance proteins, is secreted by activated human T lymphocytes and modulates immune cell interactions. Proceedings of the National Academy of Sciences, *95*(19), 11336-11341. （吸引蛋白作为T细胞分泌的免疫调节因子的发现）

2. He, L., et al. (2003). Spongiform neurodegeneration-associated E3 ligase Mahogunin ubiquitylates TSG101 and regulates endosomal trafficking. Molecular Biology of the Cell, *14*(12), 4846-4856. （吸引蛋白相互作用蛋白MGRN1的E3连接酶功能与神经退行机制）

3. Gunn, T. M., et al. (1999). The mouse mahogany locus encodes a transmembrane form of human attractin. Nature, *398*(6723), 152-156. （克隆小鼠mahogany基因并鉴定其为吸引蛋白）

4. Nagle, D. L., et al. (1999). The mahogany protein is a receptor involved in suppression of obesity. Nature, *398*(6723), 148-152. （吸引蛋白作为抑制肥胖受体的功能研究）

5. Tang, W., et al. (2000). Mahogunin regulates melanogenesis by controlling the processing and trafficking of the melanocortin 1 receptor (MC1R). Journal of Biological Chemistry, *275*(22), 16594-16600. （吸引蛋白-MGRN1轴调控MC1R处理与运输）