共济失调蛋白

共济失调蛋白（英语：Ataxin， 简称 ATXN）是一组因其编码基因发生CAG三核苷酸重复扩增（编码谷氨酰胺）突变，导致以小脑性共济失调为核心症状的常染色体显性遗传神经退行性疾病的蛋白质家族。这类疾病统称为多聚谷氨酰胺病（或CAG重复病）， 其核心病理机制是突变蛋白中异常延长的多聚谷氨酰胺链（polyQ）导致蛋白质错误折叠、形成有毒聚集体，并引发一系列下游细胞毒性事件，最终导致特定神经元（尤其是小脑浦肯野细胞和脑干神经元）的选择性死亡[1][2]。

家族成员与相关疾病

目前已知的人类共济失调蛋白至少有9种（ATXN1-3， ATXN7-8， ATXN10， ATN1等）， 分别对应不同的遗传性共济失调亚型：

1. 脊髓小脑共济失调1型（SCA1）： 由 ATXN1 基因CAG重复扩增（>39次）引起。

2. 脊髓小脑共济失调2型（SCA2）： 由 ATXN2 基因CAG重复扩增（>31次）引起。

3. 脊髓小脑共济失调3型/马查多-约瑟夫病（SCA3/MJD）： 最常见的SCA类型，由 ATXN3 基因CAG重复扩增（>51次）引起。

4. 脊髓小脑共济失调6型（SCA6）： 由 CACNA1A 基因（编码电压门控钙通道）CAG重复扩增引起，其产物有时也被称为共济失调蛋白。

5. 脊髓小脑共济失调7型（SCA7）： 伴有视网膜变性，由 ATXN7 基因CAG重复扩增引起。

6. 脊髓小脑共济失调17型（SCA17）： 由 TBP 基因（编码TATA结合蛋白）CAG重复扩增引起。
   *注：ATXN8/8OS、ATXN10等基因的重复扩增导致SCA8、SCA10等，其致病机制可能涉及RNA毒性或其他机制，不完全等同于典型的polyQ毒性。*

正常功能与结构

不同的共济失调蛋白在正常生理状态下具有各自的功能，多数与转录调控、RNA代谢或信号转导相关。

• ATXN1： 参与RNA代谢和转录调控，与RBM17、CAPICUA等蛋白相互作用。

• ATXN2： 参与RNA代谢、翻译调控和应激颗粒形成，与PABPC1等相互作用。

• ATXN3： 是一种去泛素化酶，参与蛋白质质量控制，能编辑泛素链，可能防止错误折叠蛋白的聚集[3]。

• ATXN7： 是转录共激活因子复合物（如STAGA/TFTC）的亚基，参与组蛋白乙酰化和基因表达调控。

致病机制：突变如何导致毒性？

尽管各疾病存在差异，但存在共同的致病通路，核心是功能获得性毒性：

1. 蛋白质错误折叠与聚集：

   • 延长的polyQ序列使蛋白质构象不稳定，易于形成β-折叠结构，导致单体错误折叠。

   • 错误折叠的单体通过polyQ介导的相互作用，形成低聚体、不溶性聚集体，最终在神经元核内形成核内包涵体（如SCA1， 3， 7）或胞质包涵体（如SCA2）。

   • 目前认为，可溶性低聚体中间体可能比不溶性终末聚集体更具神经毒性。

2. 干扰正常细胞功能：

   • 转录失调：突变蛋白（如ATXN1， ATXN7）可异常地募集或干扰转录复合物，导致关键基因表达异常。

   • 蛋白质稳态失衡：突变蛋白（如ATXN3）可能丧失正常功能，或获得异常功能，干扰泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体系统，导致细胞无法清除有毒蛋白。

   • 线粒体功能障碍：突变蛋白可损害线粒体功能，增加氧化应激。

   • 钙稳态失调：尤其见于SCA6（直接涉及钙通道）和其他类型。

   • 轴突运输缺陷：影响神经元内物质运输[4]。

3. RNA介导的毒性（部分类型）：在某些SCA（如SCA8， SCA10）中，重复扩增的RNA本身可能通过形成RNA foci或干扰RNA结合蛋白功能而产生毒性。

临床与遗传特征

• 遗传早现：在连续世代中，发病年龄提前、症状加重。这与减数分裂过程中CAG重复序列的不稳定性（倾向于进一步扩增）有关。

• 基因型-表型相关性：通常，CAG重复次数越多，发病年龄越早，病情越严重。

• 共同核心症状：进行性小脑性共济失调（步态不稳、构音障碍、眼震）、辨距不良等。

• 亚型特异性症状：如SCA3常伴有锥体外系症状（肌张力障碍）、周围神经病和突眼；SCA7伴有视网膜色素变性导致视力丧失。

治疗策略与研究

目前尚无治愈方法，治疗以对症和支持为主。研究策略主要针对致病通路：

1. 降低突变蛋白表达：

   • 反义寡核苷酸（ASO）和RNA干扰（RNAi）技术：旨在选择性沉默突变等位基因的表达，是最有前景的疾病修饰疗法之一，已进入临床试验阶段（如针对SCA1， SCA3， SCA2的ASO研究）。

2. 增强蛋白清除：

   • 激活自噬（如使用雷帕霉素类似物）或增强蛋白酶体功能。

3. 改善蛋白质折叠与防止聚集：

   • 使用分子伴侣（如热休克蛋白诱导剂）辅助正确折叠。

   • 开发抑制polyQ聚集的小分子。

4. 对症与神经保护：如使用改善共济失调症状的药物、物理康复训练等。

参考文献

1. Orr, H. T., & Zoghbi, H. Y. (2007). Trinucleotide repeat disorders. Annual Review of Neuroscience, *30*, 575-621. （三核苷酸重复疾病的权威综述，涵盖共济失调蛋白）

2. Paulson, H. L., Shakkottai, V. G., Clark, H. B., & Orr, H. T. (2017). Polyglutamine spinocerebellar ataxias — from genes to potential treatments. Nature Reviews Neuroscience, *18*(10), 613-626. （多聚谷氨酰胺脊髓小脑共济失调：从基因到潜在治疗）

3. Evert, B. O., et al. (2006). Ataxin-3 represses transcription via chromatin binding, interaction with histone deacetylase 3, and histone deacetylation. Journal of Neuroscience, *26*(44), 11474-11486. （ATXN3作为转录抑制因子的功能研究）

4. La Spada, A. R., & Taylor, J. P. (2010). Repeat expansion disease: progress and puzzles in disease pathogenesis. Nature Reviews Genetics, *11*(4), 247-258. （重复扩增疾病：发病机制的进展与困惑）

5. McLoughlin, H. S., Moore, L. R., & Paulson, H. L. (2020). Pathogenesis of SCA3 and implications for other polyglutamine diseases. Neurobiology of Disease, *134*, 104635. （SCA3的发病机制及其对其它polyQ病的启示）